Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

VAGINÁLNÍ ESTROGENNÍ TERAPIE V LÉČBĚ UROGENITÁLNÍ ATROFIE – PODMÍNKY,   EFEKTIVITA, BEZPEČNOST.

Vaginal estrogens therapy of urogenital atrophy- conditions, efficacy, safety.

R. Chmel

Gynekologicko-porodnická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha, přednosta prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.

Abstrakt

Riziku rozvoje urogenitální atrofie je vystaveno stále větší množství postmenopauzálních žen, a to kromě jiného proto, že v posledních letech významně pokleslo používání systémové hormonální substituční terapie. Podle závěrů Million Women Study (MWS) dosahoval počet uživatelek hormonální substituční léčby ve Velké Británii v letech 1996-2000 ve věku 50-64 let z dnešního pohledu neuvěřitelných 33 %. Současná preskripce systémové hormonální substituční terapie však představuje jen zlomek tohoto historického rekordu. Urogenitální atrofie se projevuje zejména vaginálním dyskomfortem se suchostí, svěděním a pálením poševní sliznice, dyspareunií či krvácením po pohlavním styku. Kauzální cestu úpravy všech následků deficitu estrogenů  po menopauze představuje estrogenní substituční terapie. Pro ženy trpící převážně symptomy urogenitální atrofie a odmítající děložní krvácení nebo některá potenciální rizika spojená se systémovým podáváním estrogenů, je dostupná efektivní a bezpečná lokální aplikace malé dávky estrogenu do pochvy.

Abstract.

Many postmenopausal women are in the risk of urogenital atrophy development, at present especially because of the generally low use of hormonal replacement therapy. According to the Million Women Study results the number of hormonal replacement therapy 50-64 years-old users in 1996-2000 in Great Britain achieved, from the current point of view, unbelievable 33 percent. However, current prescription of hormonal replacement therapy presents only a small fraction of this historical record. Urogenital atrophy is expressed by vaginal dyscomfort with dryness, itching and burning of vaginal mucosa, dyspareunia or postcoital bleeding. Estrogen replacement therapy represents causal way of correction of all estrogen deficiency consequences. Effective and safe local vaginal application of low dose of estrogen is available for postmenopausal women refusing uterine bleeding and some potential risk factors connected with systemic application of estrogens and simultaneously suffering especially from symptoms of urogenital atrophy.

Úvod.

Urogenitální atrofie, která je typickým problémem žen v postmenopauze a séniu, se projevuje zejména vaginálním dyskomfortem se suchostí, svěděním a pálením poševní sliznice, dyspareunií či krvácením po pohlavním styku z mechanických traumat poševní stěny (1).

Stále větší počet žen se v rozvinutém světě dožívá vysokého věku, i u nás dosáhne zanedlouho průměrný věk dožití ženské populace osmdesátky. Fyziologické období menopauzy přitom stále nastává zpravidla po 50. roce a tedy více než třetinu života může současná žena prožít v postmenopauze a séniu, v nichž je vystavena celému spektru změn navázaných na nízkou sérovou koncentraci estradiolu. V případě podstoupení hysterektomie, u níž se nezřídka doporučuje „preventivní“ odnětí ovarií i při benigním nálezu před padesátkou, se období života bez endogenních estrogenů prodlužuje o dalších několik let a v případě neužívání hormonální substituční terapie (HST) může žít žena po ovarektomii bez estrogenů v horším případě i bezmála polovinu svého života.  

Riziku rozvoje urogenitální atrofie (tento pojem je poněkud přesnější než atrofická vaginitida či vulvovaginální atrofie, které již v názvu opomíjejí doprovodnou atrofii estrogen-senzitivních dolních močových cest) je vystaveno stále větší množství postmenopauzálních žen, a to kromě jiného proto, že z obecně známých důvodů kleslo v posledních letech používání systémové HST. Určitý pokles preskripce HST byl ve druhé polovině končícího desetiletí vcelku pochopitelný a do jisté míry i racionální. Hranice racionality a iracionality však byly a dosud jsou v tomto případě velmi neostré a mlhavé. Ani tomu se však nemůžeme příliš divit. Závěry studií, a to jak randomizovaných prospektivních, tak i pouhých retrospektivních observačních nejsou zpravidla přesvědčivě obdobné či dokonce identické.

Současná úskalí používání systémové HST a podmínky pro využívání vaginální estrogenní terapie v léčbě urogenitální atrofie.

Podle Million Women Study (MWS) dosahoval počet uživatelek HST ve Velké Británii v letech 1996-2000 ve věku 50-64 let z dnešního pohledu neuvěřitelných 33 % (2). Toto procento dnes zní opravdu neuvěřitelně, současná preskripce systémové HST totiž dosahuje jen zlomku tohoto počtu.  

V kontextu s rizikem vzniku karcinomu prsu MWS odhadovala, samozřejmě kromě mnoha jiného, podle průměrné incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích, že předpokládaný počet těchto diagnostikovaných rakovin u žen ve věku 50-64 let neužívajících hormonální substituci bude 32 na 1000, u žen užívajících samotnou systémovou estrogenní substituci 5 let stoupne tento poměr o 0-3 na 1000 a po 10 letech se tento poměr vyšplhá celkem o 3-7 na 1000. U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní substituci po dobu 5 let bude poměr vyšší o 5-7 a po 10 letech užívání se poměr zvýší o 18-20 na 1000 žen. V souhlasu s WHI studiemi je i podle MWS riziko vzniku karcinomu prsu u uživatelek HST vyšší ve skupině estrogen-progestagenní substituce (3).

Po přečtení předchozího odstavce nemohou mít na jedné straně málo orientovaná pacientka, ale na druhé straně i dobře orientovaný lékař vůbec lehkou pozici, když se chtějí bez obav a bez pochybností rozhodnout pro užívání či neužívání smysluplných a kvalitu života zlepšujících systémových hormonálních substitučních přípravků, a to i při respektování všech kontraindikací.

Až 50 % postmenopauzálních žen přitom může mít symptomy spojené s vaginální atrofií. Poševní suchost, pálení, svědění, jednoduše dyskomfort spojený navíc s bolestivým pohlavním stykem či znervózňujícím postkoitálním krvácením. Tyto potíže sice nejsou fatální, ale život s nimi nelze považovat za kvalitní. Léčme v zájmu kvality života, zlepšeme kvalitu života, vraťme kvalitu života. Tato slova sice zní teoreticky dobře, ale co s urogenitální atrofií, kterou může po menopauze v různé intenzitě trpět tak vysoké procento ženské populace a jejíž rozvoji se, v souladu s dostupnými výše uvedenými informacemi, vcelku logicky a sebeobranně lékaři (ale i potenciální pacientky) obávají účelně bránit, aby neriskovali například zvýšení incidence karcinomu prsu z 32 (u žen neužívajících estrogeny) na 39 z celkem 1000 uživatelek systémové estrogenní substituce během pěti let?

Jedinou kauzální cestu úpravy všech následků deficitu estrogenů  po menopauze představuje substituční terapie, která dodává ženskému organizmu chybějící estrogeny. Pro ženy trpící převážně symptomy urogenitální atrofie, které jsou již delší dobu v postmenopauze a odmítají krvácení z dělohy nebo některá potenciální rizika spojená se systémovým podáváním estrogenů, je velmi výhodná (efektivní a bezpečná) lokální aplikace tablet, čípků nebo krému s estrogeny do pochvy.

Již téměř 100 let je známé, že poševní stěnou se velmi dobře absorbuje morfin, atropin a nemálo dalších léků. V posledních letech je v zahraničí k dispozici například vaginální prstenec s uvolňujícím se oxybutininem k léčbě hyperaktivního měchýře. V budoucnu nelze vyloučit rozšíření významu transvaginální aplikace a resorpce dalších léčiv, a to i negynekologických. Jednou se zásadních výhod vaginální aplikace je obcházení jaterního first-pass efektu, což vede k tomu, že dostatečné terapeutické koncentrace léku lze v cílových oprgánech dosáhnout i při použití nižších dávek. Studie švédských autorů již z roku 1981 dokladuje velmi dobrou absorpci poševní stěnou, přičemž podle jejích závěrů byla dosažena plasmatická koncentrace estradiolu až 40x vyšší po aplikaci stejné dávky a stejné velikosti tablety léku do pochvy než po perorálním podání (4).

Kromě MWS i publikované závěry amerických WHI (Women´s Health Initiative) studií rovněž popsaly některá zdravotní rizika související se systémovou hormonální substituční terapií v postmenopauze (5, 6). Originálním úmyslem studií bylo posoudit efekt hormonální substituční terapie na prevenci kardiovaskulárních onemocnění a fraktur krčku femuru, a to za důkladného sledování všech potenciálních rizik. Ženám s dělohou byla podávána kombinace konjugované equinní estrogeny a medroxyprogesteronacetát (CEE a MPA) a ženy po hysterektomii byly léčeny samotnými konjugovanými equinními estrogeny (CEE). WHI studie byly započaty v roce 1991 a obě byly předčasně ukončeny (2002 a 2004), protože u uživatelek HST bylo prokázáno eticky dále neakceptovatelné zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu při statisticky nevýznamném snížení rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění. WHI studie konstatovaly, že po 5-6 letech, po která byla prováděna kontrolní vyšetření žen ve věku 50-79 let (tato horní věková hranice se nám již v době publikace závěrů studií zdála neuvěřitelná!) vzniklo v souvislosti s užíváním kombinované estrogen/progestagenní HST o 8 případů invazivního karcinomu prsu na 10 000 žen/rok více než ve skupině neuživatelek HST ve sledovaném období. WHI upozornila také na to, že kombinované estrogen-progestagenní přípravky HST mohou zvyšovat denzitu mamografických nálezů, což může ztížit radiologickou diagnostiku karcinomu prsu.

Předčasná nekomentovaná publikace závěrů mediálně velmi známých WHI studií, které byly podrobně komentovány a rozebrány až s odstupem času, vedla poměrně velmi rychle k rapidnímu snížení používání systémové HST (7), a to plošně ve všech zemích světa, náš region nevyjímaje. Diskuse o smysluplnosti razantní redukce proskripce všech preparátů HST, i těch, které nebyly použity ve výše zmíněných studiích, není náplní tohoto článku.

Důkazy efektivity a bezpečnosti vaginální estrogenní terapie v léčbě urogenitální atrofie.

Následkem redukce využívání systémové HST se současný svět více orientuje alespoň na zlepšení kvality života související s urogenitální atrofií. Symptomy urogenitální atrofie lze zatím spolehlivě (o různé pochybovače však není nikdy nouze) a bezpečně léčit pomocí vaginální léčby malými dávkami estrogenů. Tato substituční léčba zlepšuje urogenitální trofiku, což lze objektivně dokumentovat například studií, která prokazuje zvýšení maturačního (v 90 % případů) a karyopyknotického indexu (v 74 % případů) ve vaginální cytologii po léčbě ve srovnání se stavem před léčbou (8). Další možnost objektivizace efektu vaginální aplikace malých dávek estradiolu představují studie hodnotící pokles poševního pH na hodnoty trvale nižší než 4,5 již po 12 týdnech užívání (9).

Při léčbě vaginálně aplikovanými estrogeny v postmenopauze nastává rychlá úleva od suchosti, pálení a svědění pochvy, v průběhu několika týdnů se zlepšuje kvalita poševní sliznice a zvyšuje se množství produkovaného sekretu, který zvlhčuje poševní prostředí a zabraňuje nepříjemným pocitům v průběhu pohlavního styku (10).

 Dostatečné klinické zmírnění symptomů urogenitální atrofie bylo statisticky prokázáno několika placebem kontrolovanými studiemi. Požadované zlepšení symptomů se dostavilo například u 60 % žen léčených vaginálními tabletami s 25 µg 17-β estradiolu (11).

Systémová resorpce malých dávek estrogenů je po vaginální aplikaci sice jen nepatrná, ale i pohled na resorpci tohoto malého množství se může často významně lišit. Větší obavy z malého a zpravidla jen přechodného navýšení plasmatické koncentrace estradiolu mají zpravidla onkologové, a to zejména v kontextu s karcinomem prsu a léčbou konkomitantních symptomů urogenitální atrofie v případě adjuvantní léčby pomocí inhibitorů aromatázy (12). Gynekologové naopak upozorňují na mnohé výhody podávání velmi nízkých efektivních dávek, potřebu méně časté aplikace (udržovací dávka 2x týdně) a menšího množství potenciálních nežádoucích účinků (13).

V roce 2002 byla publikována randomizovaná, dvojitě slepá studie zkoumající farmakokinetiku při vaginálním podávání 10 a 25 µg 17-β estradiolu. Nejvyšší koncentrace po podání jedné dávky byla v obou případech dosažena v prvních dnech léčby a po dvou týdnech terapie bylo zaznamenáváno již jen marginální vstřebávání estradiolu, přičemž jeho střední hladiny v séru se pohybovaly po celou dobu léčby výlučně v postmenopauzálních hodnotách. Studie  jasně prokázala, že nejvyšší resorpce estradiolu pochvou je na začátku terapie, kdy je urogenitální atrofie významná a po zkvalitnění vaginální sliznice již po dvoutýdenní léčbě estradiolem se jeho resorpce signifikantně redukuje (14).  Obdobné výsledky předznamenala i starší studie severských autorů (15).

Bezpečnost vaginální estrogenní terapie byla opakovaně prokázaná, přičemž hlavní sledované parametry bezpečnosti představují nezvyšující se endometrium v ultrazvukovém obraze a nepřítomnost metrorrhagie, a to ani po roce užívání (16). Reprezentativní výsledky poskytují například studie hodnotící výše uvedené parametry po několikaměsíčním podávání 0,5 mg estriolu (17) a 25 µg 17-β estradiolu (18), které jsou u nás standardně používané.

Komparativní studie vaginálních tablet s 25 µg 17-β estradiolu a vaginálního krému s konjugovanými equinními estrogeny (CEE), který se u nás nepoužívá,  prokázala snížení pravděpodobnosti hyperplasie endometria ve skupině žen léčených malou dávkou 17-β estradiolu, přičemž ve studovaném souboru byla zaznamenána i vyšší akceptabilita tabletové formy léku s estrogenem (19). V rámci snahy o maximalizaci redukce dávek všech přípravků s estrogeny byla v letošním roce publikována rozsáhlá studie sledující efektivitu a zejména bezpečnost roční vaginální terapie pomocí 10 µg 17-β estradiolu, přičemž i tato nízká dávka byla studií prokázána jako jednoznačně účinná a bezpečná (20). 

Kontraindikaci léčby vaginálními estrogeny představují zejména venózní nebo arteriální tromboembolické onemocnění, estrogen-dependentní zhoubný nádor, neverifikované abnormální krvácení z dělohy a akutní onemocnění jater. Nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální. Prakticky se jen výjimečně se vyskytuje svědění v pochvě a napětí prsou, které se obvykle po několika málo týdnech léčby vytratí.

Závěr.

Cílem péče o ženu v postmenopauze by měla být snaha o maximální redukci všech potíží, které způsobují jak její akutní dyskomfort, tak i dlouhodobé problémy vzniklé následkem estrogenního deficitu (například urogenitální atrofie se všemi konsekvencemi), které nepochybně vedou ke snížení kvality života. Nízkodávkovaná vaginální estrogenní terapie představuje elegantní nabídku pro ženy trpící estrogenním deficitem s dominancí potíží v urogenitální oblasti. Ideální léčba musí být jednoduše použitelná, dlouhodobě akceptovatelná, musí mít velmi dobrý lokální efekt a měla by mít takovou lékovou formu, která nezpůsobí po zavedení do pochvy nepříjemný poševní výtok či jiné komplikace. Citované výsledky studií efektivity a bezpečnosti jsou relevantním důkazem spolehlivosti této jednoduché léčebné modality, která v kontextu se současnou realitou, poznamenanou významným omezením používání přípravků systémové HST, stále není v praxi dostatečně využívána. 

Literatura.

1. Fantl JA, Cardozo L, McClish DK.: Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. First report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol, 83, 1994, s. 12-18.

2. Million Women Study Collaborators. Patterns of use of hormone replacement therapy in one million women in Britain. 1996-2000. BJOG, 109, 2002, s. 1319-1330.

3. Beral V.: Million Women Study Collaborators. Breast Cancer and hormone-replacemnet therapy in the Million Women Study. Lancet, 362,  2003, s. 1160-1170.

4. Englund DE, Johansson EDB.: Oral versus vaginal absorption in oestradiol in postmenopausal women. Effects of different particles sizes. Upsala J Med Sci, 86,  1981, s. 297-307.

5. Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK et al. Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women's Health Initiative. Obstet Gynecol, 105, 2005, s. 1063-1073.

6. Manson JE, Bassuk SS, Harman SM et al. Postmenopausal hormone therapy: new questions and the case for new clinical trials. Menopause, 13, 2006, s. 139-147.

7. Usher C, Teeling M, Bennet K, Feely J. Effect of clinical trial publicity on HRT prescribing in Ireland. Eur J Clin Pharmacol, 62, 2006, s. 307-310.

8. van der Linden MCGJ, Gerretson G, Brandhorst MS et al. The effect of estriol on the cytology of urethra and vagina in postmenopausal women with genito-urinary symptoms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 51,1993, s. 29-33.

9. Eriksen B. A randomized, open, paralell-group study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (Estring) on recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 180, 1999, s. 1072-1079.

10. Henriksson L, Stjernquist M,  Boquist L et al. A comparative multicenter study of the effects of continuous low-dose estradiol released from a new vaginal ring versus estriol vaginal pessaries in postmenopausal women with symptoms and signs of urogenital atrophy. Am J Obstet Gynecol, 171, 1994, s. 624-632.

11. Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17 beta-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 44, 1992, s. 137-144.

12. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E et al. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol, 17, 2006, s. 584-587.

13. Alexander NJ, Baker E, Kaptein M et al. Why consider vaginal drug administration? Fertil Steril, 82, 2004, s. 1-12.

14. Notelowitz M, Funk S., Nanavati N, Mazuro M. Estradiol absorption from vaginal tablets in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 99, 2002, s. 556-562. 

15. Nilsson K, Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital estrogen deficiency – a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas, 15,  1992, s. 121-127.

16. Weisberg E, Ayton R, Darling G et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric, 8, 2005, s. 83-92.

17. Vooijs GP, Geurts TB. Review of the endometrial safety during intravaginal treatment with estriol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 62,1995, s. 101-106.

18. Simunic V, Janovic I, Ciglar S et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynaecol Obstet, 82, 2003, s. 187-197.

19. Rioux JE, Devlin MC, Gelfand MM et al. 17 β-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrofic vaginitis. Menopause, 7, 2000, s. 156-161. 

20. Ulrich LS, Naessen T, Elia D et al. Endometrial safety of ultra-low-dose Vagifem 10 microg in postmenopausal women with vaginal atrophy. Climacteric, 13, 2010, s. 228-237.

Adresa pro korespondenci: prim. MUDr. Roman Chmel, Gynekologicko-porodnická klinika UK 2. LF a FN Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

email: roman.chmel@fnmotol.cz