Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

PŘIROZENÉ A SYNTETICKÉ ESTROGENY V HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCI

Natural and synthetic estrogens in hormonal contraception

J. Slíva

Ústavy farmakologie 2. & 3. LF UK, Praha

Abstrakt

V přípravcích používaných jako perorální kontraceptiva je estrogenová složka ponejvíce zastoupena ethinylestradiolem. Ačkoliv byla v minulosti v řadě klinických studií naprosto zřejmě demonstrována jeho účinnost i bezpečnost, přesto se v některých ohledech liší od endogenního 17-beta-estradiolu. A právě ester tohoto přirozeně se tvořícího estrogenu (estradiol-valerát) je v těchto dnech uváděn do klinické praxe v kombinaci s dienogestem pod obchodním názvem Qlaira, s cílem zlepšit bezpečnost perorálních kontraceptiv, mimo jiné např. s ohledem na výskyt žilního tromboembolismu.

Abstract

The most frequently used estrogenic component in oral contraceptives is ethinylestradiol. Although, its both efficacy and safety have been demonstrated in many clinical trials, there are several aspects, where it substantially differs from endogenic 17-beta-estradiol. The newly developed estradiol valerate is being introduced into the clinical praxis in a form of fixed combination with dienogest in order to improve the safety profile of current oral contraceptive preparations, particularly regarding the risk of venous thromboembolism.

Úvod

Estrogeny jsou steroidními sloučeninami ovlivňující estrální cyklus (lat. oestrus = říje) u zvířat a menstruační cyklus u žen. Vedle toho jim je vlastní ovlivnění celé palety fyziologických procesů.

Látky s estrogenním účinkem a jejich vlastnosti

Po boku přirozených estrogenů se nicméně v našem okolí vyskytuje řada látek s proestrogenními účinky, ze kterých zmiňme především fytoestrogeny, xenoestrogeny a mykoestrogeny. Jejich původ je prakticky obsažen v samotném názvu, a tak je zřejmé, že fytoestrogeny, dnes zmiňované především v souvislosti s možným mírněním perimenopauzální symptomatologie, jsou látky pocházející z rostlin (Glycine max, Trifolium pratense aj.). Myekoestrogeny mají svůj původ v houbách (např. zearalenon produkovaný fusarii) a xenoestrogeny jsou látky vznikající při různých chemických syntézách (např. konzervancia, insekticidy, herbicidy a řada dalších).

V ženském těle se přirozeně tvoří estron (E1), estradiol (E2) a estriol (E3), přičemž nejsilnější účinek z těchto tří estrogenů vykazuje estradiol (E2). Zatímco estradiol (E2) je nejčastěji se vyskytujícím estrogenem v těle negravidní ženy, vyšší koncentrace estronu jsou zjišťovány během menopauzy a estriolu naopak během těhotenství. Všem je společný jejich prapůvod z mužských pohlavních hormonů, a sice z testosteronu (17-beta-estradiol), androstendionu (estron; může vzniknout též ze 17-beta-estradiolu). Estriol vzniká z estronu přeměnou přes 16-alfa-hydroxyestron.

Estrogeny jsou primárně tvořeny zrajícími folikuly uvnitř ovarií, žlutým tělískem či placentou, jako odpověď na impulsy z hypothalamo-hypofyzární osy. Určité malé procento estrogenů je však tvořeno i v jiných tkáních, jako jsou játra, nadledviny, mléčná žláza či tuková tkáň. Větší úlohu tato místa sekundární tvorby zaujímají především u žen po vyhasnutí přirozené činnosti ovarií.

V krvi se estrogeny vyskytují převážně ve vazbě na SHBG (sex hormone-binding globuline). Při kontaktu s cílovou buňkou, podobně jako všechny ostatní steroidní hormony, díky své lipofilitě pronikají skrze plazmatickou membránu buněk až do buněčného jádra, kde se vážou na své receptory. Estrogenové receptory jsou za nepřítomnosti odpovídajícího ligandu zcela inaktivní ve vazbě s tzv. heat-shock proteiny (HSP). Teprve vazba ligandu vyvolá konformační změnu vyvolávající dimerizaci a vazbu na cílové struktury DNA, tzv. estrogen-responsivní elementy (EREs).

V antikoncepčních přípravcích s obsahem estrogenu je ponejvíce využíván ethinylestradiol (EE). Je tomu tak z důvodu, že samotný estradiol je perorálně neaktivní a vazba ethinylu v pozici 17 umožňuje optimální absorpci, a tedy i jeho následný fyziologický účinek. Jinou variantou, v České republice nedostupnou, je 3-methylether ethinylestradiolu, mestranol. Jak mestranol, tak i ethinylestradiol však nejsou samy o sobě účinné, a je proto zapotřebí jejich modifikace. Na základě pozorování v animálních modelech se předpokládá slabší účinek mestranolu, jelikož ten po absorpci musí být metabolizován nejprve na ethinylestradiol, který v nekonjugované podobě je schopen interakce s estrogenovými receptory.

Estradiol se až do současnosti používal ve formě estradiol valerátu, hemihydrátu nebo anhydrátu pouze jako estrogenní složka přípravků hormonální substituční terapie (HRT). V těchto dnech však směřuje do běžné klinické praxe první perorální hormonální antikoncepce s estradiol valerátem (E2V), v kombinaci s dienogestem. Díky estrogenové složce tohoto přípravku, která imituje farmakologické vlastnosti přirozeně se tvořícího estradiolu, se od této kombinace očekává především dobrá kontrola cyklu, příznivější vliv na metabolické a koagulační faktory a na výskyt nežádoucích účinků.

mestranol ethinylestradiol

estradiol-valerát estradiol cypionát

Obrázek 1. Chemická struktura klinicky užívaných nebo do budoucna uvažovaných estrogenů v rámci hormonální kontracepce

Význam estrogenní složky v antikoncepčních přípravcích spočívá, jak dobře známo, v potlačení inkrece folikuly stimulujícího hormonu (FSH), čímž se zabrání vzniku dominantního folikulu (gestagenní složka zabraňuje ovulaci). Estrogen však navíc zajišťuje stabilitu endometria v tom smyslu, aby nedocházelo k občasnému a neočekávanému špinění během cyklu v důsledku nepravidelného odlučování endometria. Navíc je zmiňováno, že přítomný estrogen umožňuje snižovat dávku gestagenů – pravděpodobně ovlivněním intracelulární koncentrace příslušných receptorů.

Estrogeny však vedle dobře popsaných vlivů na pohlavní dospívání (zejména stimulace vnitřních a vnějších rodidel, stromální a duktální růst mléčné žlázy či akcelerovaná prolongace dlouhých kostí společně s objevením se sekundárních pohlavních znaků) a již zmíněné účinky v rámci pravidelných cyklických změn během reprodukční etapy života ženy, vykazují také dobře známé účinky metabolické, kardiovaskulární, prokoagulační apod., které alespoň okrajově zmiňme v klinicky významném kontextu možných nežádoucích účinků.

· Metabolické účinky estrogenů

S ohledem na hladiny lipidů lidské plazmy je popisován příznivý vliv na zvýšení HDL částic či na mírný pokles LDL částic a celkového cholesterolu na straně jedné, na straně druhé je popisován nárůst hladiny triacylglycerolů.

Estrogeny obecně snižují rychlost kostní resorpce podpořením apoptózy osteoklastů a inhibicí osteoklastogeneze, působí tedy na kost anabolicky. Příznivý vliv estrogenů na kostní tkáň je dán poklesem počtu remodelačních cyklů potlačením dozrávání nových kostních buněk [2]. Stále zůstává nezodpovězena otázka vztahu mezi podávanými estrogeny a denzitou kostní hmoty (BMD, bone mass density) při aplikaci velmi nízkých dávek ethinylestradiolu (15 - 20 mg), především u adolescenční populace. V nedávné meta-analýze sledující vztah mezi užíváním perorální antikoncepce a pozdějším výskytem fraktur bylo poukázáno na značnou nehomogenitu výsledků či nízkou kvalitu jednotlivých analyzovaných studií; pouze v jedné dobře provedené studií je popisována nižší hodnota BMD u žen, které tuto medikaci užívaly [1] . Naproti tomu stojí výsledky studií s fixní kombinací progestinů, jakým je např. levonorgestrel a ethinylestradiolu, která naopak přispívá ke zvýšení hodnot BMD v porovnání s ethinylestradiolem a desogestrelem. Výsledný účinek je tedy nepochybně rovněž ovlivněn množstvím a typem podaného progestinu [3] .

· Ovlivnění koagulace

Riziko tromboembolismu je v souvislosti s hormonální antikoncepcí zmiňováno již několik desetiletí. Za hlavního viníka této nepochybně závažné komplikace je považována právě estrogenní složka. Nověji je však popisováno, že podobný vliv na tvorbu koagulačních faktorů jako exogenně podaný ethinylestradiol (zvýšená tvorba faktorů II, VII, IX a X a naopak snížená hladina antitrombinu III; zmiňována je však i nižší adhezivita trombocytů či zvýšení hladiny plasminogenu) by mohl mít též desogestrel v porovnání např. s norgestrelem či levonorgestrelem [4] . Ačkoliv riziko žilního tromboembolismu při užívání hormonální antikoncepce bývá zmiňováno oproti běžné populaci jako přibližně trojnásobné, je třeba zmínit důležitou úlohu i ostatních faktorů, které se na této problematice mohou podílet – věk ženy, kouření, předchozí pozitivní anamnéza trombózy, mutace koagulačních faktorů (Leidenská mutace aj.) [5] . Současně je však známo, že samotné těhotenství či status post partum je z tohoto pohledu ještě 2–6x více rizikový nežli běžná perorální antikoncepce, pročež mimo jiné není doporučováno rutinní laboratorní vyšetření zaměřené na depistáž rizika stavů spojených s hyperkoagulací [5] .

Nepochybně zajímavý je však nedávný rozruch týkající se náplasťové antikoncepce s obsahem ethinylestradiolu a norelgestrominu, u které bylo popsáno 2x vyšší riziko žilního tromboembolismu (VTE) v porovnání s běžnou perorální antikoncepcí – 18,3 vs 40,8 případů / 100 000 pacientoroků [6] . Ačkoliv v následné 17měsíční studii bylo riziko takové komplikace označeno jako srovnatelné s běžnou antikoncepcí (OR: 1,0), recentní vyjádření FDA zmiňuje právě již zmiňované dvojnásobně zvýšené riziko VTE.

Rozdílný vliv na parametry koagulace je navíc možné očekávat též s přihlédnutím k různým typům zvolených estrogenů. Svědčí o tom např. výsledky dvojitě zaslepené studie, ve které fixní kombinace 10 mg ethinylestradiolu, 2 mg estradiol-valerátu a 2 mg dienogestu měla v porovnání s kombinací 20 mg ethinylestradiolu a 2 mg dienogestu výrazně nižší vliv na hladiny proteinu S, tkáňového aktivátoru plasminogenu (t-PA, tissue plasminogen activator) a inhibitoru aktivátoru plasminogenu, PAI. Z tohoto pozorování tak jasně vyplývá příznivější vliv E2V na parametry koagulace v porovnání s běžně užívaným ethinylestradiolem [7] . Tyto výsledky víceméně podporují již dřívější pozorování, v rámci kterého byl porovnáván E2V v dávce 2 mg oproti 10 mg EE u 24 postmenopauzálních žen. Narozdíl od E2V vedla aplikace EE ke zvýšení hladiny koagulačního faktoru VII, VIII a beta-tromboglobulinu, což nepochybně může přispívat k rozvoji tromboembolismu. Oba typy estrogenů zde shodně snižovaly aktivitu antitrombinu AT III [8] . Analogické závěry byly recentně prezentovány i na loňském kongresu ESC v Praze – kombinace E2V s dienogestem výrazně méně ovlivňovala koagulační parametry u 29 žen ve věku 18–50 let při srovnání s přípravkem obsahujícím 30 mg EE v kombinaci se 150 mg levonorgestrelu s ohledem na zjištěné množství D-dimerů (výrazně nižší u žen užívajících E2V ve 3 léčebném cyklu; p = 0,01) [9] .

Estradiol-valerát na scéně

Pionýrské studie s estradiol-valerátem lze v literatuře objevit již před více než třiceti lety. Ačkoliv mu zpočátku nebyla věnována dostatečná pozornost, ukazuje se, že disponuje příznivějšími fyziologickými, respektive farmakologickými, vlastnostmi, nežli tomu je v případě ethinylestradiolu. Navíc, ve farmakokinetických studiích bylo jasně ukázáno, že množství finálně vstřebaného estradiolu v krvi je mezi oběma formami bioekvivalentní [10] .

Estradiol-valerát je estrogenem účinným při parenterálním i perorálním způsobu podání. Významný nárůst plazmatických koncentrací je možné pozorovat již po 30 minutách od aplikace, přičemž původní látka se rozštěpí na fyziologicky účinný 17-beta-estradiol a valerát. Vzhledem k intenzivní metabolizaci ve střevě a v játrech se z perorálního množství 2 mg (1 mg E2V je obsahuje 0,76 mg estradiolu) dostanou do krevní cirkulace nanejvýš 3 %. Převážná většina vzniklých metabolitů se vyskytuje v sulfatované nebo glukuronidované formě; valerát je metabolizován cestou beta-oxidace mastných kyselin. Sérové hladiny 17-beta-estradiolu se po jednorázovém podání 2 mg E2V obvykle pohybují v rozmezí 24–140 pg/ml; jejich následný pokles, vyjádřený biologickým poločasem, se udává v rozmezí 6–48 hodin [11] . Ve farmakokinetické studii zaměřené na zjišťování možných lékových interakcí bylo zjištěno, že plazmatické hladiny estradiolu (po aplikaci E2V) mohou výrazně kolísat v závislosti na aplikaci induktorů či inhibitorů cytochromu P450, respektive jeho isoformy 3A4 [12] .

Závěr

Vzhledem k velmi povzbuzujícím výsledkům studií sledujících vliv E2V na průběh ovulace je dle mnoha autorů pravděpodobné, že v blízké budoucnosti nahradí tato molekula dnes široce rozšířený a užívaný ethinylestradiol. Svědčí o tom i výsledky teprve nedávné studie, ve které byl E2V kombinován s dienogestem v unikám dávkovacím režimu (1-2 den se podávaly 3 mg E2V, 3-7 den se podávala kombinace 2 mg E2V + 2 mg DNG, 8-24 den se podávala kombinace 2 mg E2V + 3 mg DNG, 25-26 den se podával 1 mg E2V, 27-28 den se podávalo placebo), přičemž bylo ve druhém cyklu užívání zaznamenáno 97% inhibicí ovulace [13] .

Právě v unikátní kombinaci s dienogestem vstupuje estradiol valerát i na český farmaceutický trh. Registrovaný je společností Bayer Schering Pharma pod označením Qlaira, s indikací perorální kontracepce.

Literatura

1. Martins SL, Curtis KM, Glasier AF. Combined hormonal contraception and bone health: a systematic review. Contraception 2006; 73:445-469.

2. Fait T, Šnajderová M a kol. Estrogenní deficit. Jessenius Maxdorf, 2007.

3. Hartard M, Kleinmond C, Luppa P et al. Comparison of the skeletal effects of the progestogens desogestrel and levonorgestrel in oral contraceptive preparations in young women: controlled, open, partly randomized investigation over 13 cycles. Contraception 2006; 74:367-375.

4. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1527-1535.

5. Pitts SA, Emans SJ. Controversies in contraception. Curr.Opin.Pediatr. 2008; 20:383-389.

6. Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users. Obstet.Gynecol. 2007; 109:339-346.

7. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004; 70:97-106.

8. Lindberg UB, Crona N, Stigendal L, Teger-Nilsson AC, Silfverstolpe G. A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb.Haemost. 1989; 61:65-69.

9. Klipping Ch, Junge W, Mellinger U, Duijkers I, Parke S. Hemostatic effects of a novel four-phasic combined oral contraceptives containing estradiol valerate and dienogest (abstract No. P090), 10th Congress of European Society of Contraception and Reproductive Health: 2008 Apr 30 - May 3:Prague, Czech Republic

10. Timmer CJ, Geurts TB. Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over study. Eur.J Drug Metab Pharmacokinet. 1999; 24:47-53.

11. Dusterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas 1982; 4:315-324.

12. Blode, H, Shott, B, Rohde, B, Kunz, M, and Zeun, S. Effects of CYP3A4 induction and inhibition on the pharmacokinetics of estradiol valerate. (The 11th Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology & Infertility), 68A. 2008. Paris, Francie (November 27-30).

13. Endrikat J, Parke S, Trummer D, Schmidt W, Duijkers I, Klipping C. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open-label studies. Contraception 2008; 78:218-225.

MUDr. Jiří Slíva, Ústavy farmakologie 2. & 3. LF UK , Praha