RHEOLOGICKÉ ZMĚNY KRVE TĚHOTNÝCH ŽEN V PRŮBĚHU PATOLOGICKÉ GRAVIDITY

Rheological changes in blood of pregnant women during pathological pregnancy

III. gynekologicko-pôrodnícka klinika SZU, Nemocnica Košice-Šaca a.s. 1. súkromná nemocnica, přednosta MUDr. Dušan Frič, PhD.

1 I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UPJŠ, Košice přednosta: doc. MUDr. Vladimír Kraus, PhD.

Cílem studie je získání poznatků o vztahu rychlosti průtoku krve ve fetoplacentární řečišti k hemorheologickému stavu těhotné ženy v průběhu patologické gravidity a porovnání hemorheologického stavu těhotných žen s normální a patologickou graviditou. Do průřezové studie od října 2003 do dubna 2005 bylo zahrnuto 41 těhotných žen, z toho 24 v třetím trimestru patologicky probíhající gravidity. U těchto žen se sledovala viskozita krve (WBC) při různých smykových rychlostech, viskozita plazmy (PV), hematokrit (Ht) a index rezistence artérie umbilicalis (RI). Kontrolní soubor tvořilo 17 zdravých žen v třetím trimestru fyziologické gravidity. WBV a PV jsme měřili rotačním viskozimetrem. U pacientek s patologickou graviditou v porovnání s kontrolním souborem pacientek byly signifikantně zvýšené hodnoty: WBV při všech smykových rychlostech, PV a Ht. Také RI u pacientek s patologickou graviditou byl vyšší. Zvýšení WBV je důsledkem zvýšené PV a Ht, přičemž větší vliv vykazuje PV. Statistická analýza neodhalila signifikantní souvislost mezi PV, WBV a RI. Viskozimetrie prokázala, že u pacientek s patologicky probíhající graviditou dochází ke zvýšení viskozity krve. Tento poznatek je možno využít při terapeutickém zásahu hemorheologiky do hyperviskózního stavu pacientky a pokusit se tak zabráni vzniku placentární insuficience.

The purpose of this study was to evaluate blood flow in the fetoplacental circulation and rheological changes in blood during pathological and normal pregnancy. We studied 41 pregnant women in third trimester of gestation. These patients were divided into two groups. In one group were 24 women with preeclampsia and/or intrauterine growth restriction. In second group were 17 women with normal pregnancy as a control group. Viscosimetry and Doppler waveform arteria umbicalis was measured in both groups. We analyzed whole blood viscosity (WBV), plasma viscosity (PV) and hematocrit (Ht). We found statistical difference between pathological and normal pregnancy. Pathological pregnancy is associated with a significant increase WBV, PV and Ht. We didn´t find correlation between PV, WBV and resistance index of arteria umbilicalis. Our results provide evidence for an association between pathological gestation and rheological blood changes.

Rheologické vlastnosti lidské krve jsou ovlivněné zejména koncentrací erytrocytů a různých plazmatických proteinů. Výslednicí těchto faktorů je viskozita krve, která nelineárně závisí na smykových rychlostech. V průběhu gravidity se složení mateřské krve dramaticky mění. Změny zahrnují pokles koncentrace erytrocytů a vzestup koncentrace fibrinogenu. Kontinuální vzestup koncentrace fibrinogenu v průběhu gravidity je zodpovědný za významný vzestup koncentrace viskozity plazmy vzhledem k blížícímu se termínu porodu (1). Někteří autoři vylučují signifikantní souvislost mezi viskozitou krve, plazmy a pulzatilním indexem uterinní arterie (7). Jiní předpokládají, že snížení viskozity krve v průběhu gravidity souvisí s poklesem uteroplacentární rezistence v průběhu gravidity (6,8).

Problematika hemorheologických změn v průběhu patologické gravidity byla již cílem několika publikovaných průřezových studií. Někteří autoři poukazují na vyšší hodnoty viskozity krve pacientek s preeklampsií a/nebo intrauterinní růstovou retardací (IUGR) (2,4,5,9); jíní rozdíly nenašli (3). Vyšší hodnoty viskozity krve u pacientek s preeklampsií a/nebo IUGR jsou přisuzovány vyšší koncentraci erytrocytů (4,5), vzestupu koncentrace fibrinogenu (9) a viskozity plazmy (2).

Do studie bylo zařazeno 41 těhotných žen, které byly v prenatální péči kliniky. Všechny před zařazením do studie podepsaly informovaný souhlas. Ve sledovaném souboru 24 gravidních žen s patologicky probíhající graviditou, do kterého jsme zařadily pacientky ve třetím trimestru gravidity (průměr byl 36. gestační týden) s preeklampsií a IUGR, jsme provedli hemorheologické měření a dopplerovské vyšetření arterie umbilicalis. Kontrolní soubor tvořilo 17 těhotných ve III. trimestru fyziologicky probíhající gravidity (průměr byl 34. týden gravidity), u kterých jsme sledovali viskozitu krvi a provedli dopplerovské vyšetření arteria umbilicalis. Preeklampsii jsme definovali jako hypertenzi vzniklou v graviditě (hodnoty krevního tlaku nad 140/90 mm Hg) spojenou s proteinurií (kvantitativní proteinurie > 0,5 g/l za 24 h) a přítomností edémů. Jako IUGR byla považována porodní hmotnost plodu pod 10. percentilem pro daný gestační týden a pohlaví plodu dle našich růstových tabulek. Inkompletní údaje byly u 9 těhotných s patologickou graviditou a 5 těhotných s fyziologickou graviditou. Chybělo stanovení RI dopplerovskou velocimetrií. Ostatní údaje těchto žen byly zahrnuté do studie.

Během transabdominálního vyšetření ležely ženy na zádech. Vyšetření bylo povedeno ultrazvukovým přístrojem Aloka 4000 transabdominální sondou 3,5 MHz s pulzním dopplerovským systémem a barevným zobrazením. RI jsme vyhodnotily z jednoho cyklu podle vzorce RI=A-B/A (A – maximální systolická průtoková rychlost, B-maximální diastolická průtoková rychlost).

Krevní vzorky byly odebrané za standardních podmínek. Venózní krev se odebírala z fossy cubiti v množství 3 ml. Všechny venepunkce byly provedeny mezi 8.00 a 12.30 hodinou. Ke srážení krve jsme použili K2EDTA, který má nejmenší vliv na viskozitu krve ze všech běžně používaných antikoagulancií. K rheologickému měření jsme použili viskozimetr typu kužel – deska firmy Brookfield, model DV – 1+ s digitálním odečítáním hodnot na displeji. Měřili jsme při sedmi smykových rychlostech (75, 90, 150, 225, 375, 450, 750 s-1). Viskozita krve (WBV) a viskozita plazmy (PV) se určovala při 37 °C.

Všechny uvedené hodnoty jsou průměrné hodnoty se standardní odchylkou. Vliv nezávislých proměnných na výslednou hodnotu RI a WBV byl zhodnocen za pomoci multiplicitní regresní analýzy. K porovnání PV a WBV u patologické a normální gravidity byl použit Mann-Whitneyho U test, přičemž za statisticky významnou jsme pokládali hodnotu p < 0,05. Při analýze výsledků jsme použili program Arcus QuickStat Biomedical verze 1.1.

Hodnoty WBV při různých smykových rychlostech, PV, Ht a RI v arteria umbilicalis u patologické a fyziologické graviditě jsou uvedené v tabulce 1. Při všech smykových rychlostech byla WBV ve vzorcích krve pacientek s patologickou graviditou v porovnání s krevními vzorky pacientek s fyziologicky probíhající graviditou signifikantně vyšší, přičemž se zvyšující se smykovou rychlostí se tento rozdíl zvyšoval. PV a Ht byly v případech patologické gravidity také vyšší ( p < 0,001). RI arteria umbilicalis u patologického průběhu gravidity byl také statisticky významně zvýšen v porovnání s kontrolním vzorkem ( p= 0,012). Vliv nezávislých proměnných PV a Ht na WBV při různých smykových rychlostech u patologické gravidity byl zhodnocen multiplicitní regresní analýzou. Významný regresní koeficient jsme našli u PV při všech smykových rychlostech (γ = 75, 90, 150, 225, 375, 450 s-1) a u Ht při těchto smykových rychlostech (γ = 225, 375, 450 s-1). Proměnné PV a Ht společně tvořily 27 % z WBV při 75 s-1, 28 % při 90 s-1, 31 % při 150 s-1, 33 % při 225 s-1, 41 % při 375 s-1 a 43 % při 450 s-1 (viz. tabulka 2). Výsledky multiplicitní regresní analýzy sumarizuje tabulka 3. Vyjadřuje variabilitu (%) RI umbilikální arterie patologické gravidity vyjádřenou nezávislými hemorheologickými proměnnými. Nenašli jsme žádný statisticky významný vztah.

Viskozita krve (WBV) při smykových rychlostech (γ = 75, 90, 150, 225, 375, 450 s-1), viskozita plazmy (PV), hematokrit (Ht), index rezistence arterie umbilicalis (RI) u patologické a fyziologické gravidity.

Multiplicitní regresní rovnice (Y = a + b1X1 + b2X2) viskozity krve (Y) při smykových rychlostech (γ = 75, 90, 150, 225, 375, 450 s-1) k nezávislým proměnným viskozity plazmy (X1) a hematokritu (X2) a korespondující variabilita (%)

	n	A	b1	b2	%
WBV-75 s-1	24	- 4,02	3,45*	11,28	27
WBV-90 s-1	24	- 3,78	3,39*	10,16	28
WBV-150 s-1	24	- 2,44	2,51*	8,9	31
WBV-225 s-1	24	- 1,07	1,78*	7,29*	33
WBV-375 s-1	24	- 0,52	1,53**	5,88*	41
WBV-450 s-1	24	- 0,16	1,35**	5,4*	43

Variabilita (R2) a upřesněná variabilita (Ra2) indexu rezistence arterie umbilicalis u patologické gravidity vyjádřené WBV při čtyřech vybraných smykových rychlostech (γ = 75, 90, 375, 450 s-1) a PV.

V naší studii jsme srovnáním výsledků těhotných s patologickou graviditou a žen s fyziologicky probíhajícím těhotenstvím zjistili vyšší hodnoty WBV při všech smykových rychlostech. To je v souladu s výsledky předešlých studií(2,4,5,9). Vyšší hodnota PV, také koreluje s výsledky Campbella (2) a statisticky významně vyšší hodnoty Ht, které jsou zcela v souladu s publikovanými údaji (4,5). Jak ukazuje regresní analýza, zvýšení WBV u patologického těhotenství lze vysvětlit elevací PV a Ht, přičemž vyšší vliv vykazovala viskozita plazmy při všech smykových rychlostech. Také jsme zaznamenali signifikantní zvýšení RA v umbilikální arterii. Mnohem vyšší rozdíly v hodnotách indexu rezistence umbilikální arterie by byly zaznamenány v případě, že by těhotné v obou souborech byly ve stejném gestačním stáří (RI se snižuje s délkou gravidity) (10). V naší studii se nám nepodařila prokázat souvislost mezi WBV, či PV a RI. Z toho vyplývá, že viskozita krve má jen malý vliv na fetoplacentární cévní rezistenci. Zdá se, že vaskulární geometrie je důležitějším determinantem cévní rezistence fetoplacentární cirkulace, než viskozita krve.

Využitím viskozimetrie se podařilo prokázat, že v průběhu patologicky probíhající gravidity dochází ke zvýšení viskozity krve. Tento poznatek se pokusíme využít v navazující longitudinální studii, jež by měla dát odpověď na otázku, zda změny viskozity krve mohou předcházet prvé klinické příznaky. To by umožnilo terapeutický zásah hemorheologiky do hyperviskózního stavu, a tak zabránit rozvoji placentární insuficience.

1. Buchan, P., C.: Pre-eclampsia – a hyperviscosity syndrome, Am J Obstet Gynecol, 1982, 142, s. 288-292.

2. Campbell, S., Griffin, D., R., Pearce J., M. et al.: New doppler technique for assesing uteroplacental blood flow, Lancet, 1983, s. 675-677.

3. Heilmann, L., Mattheck, C., Kurz, E.: Rheologische Veränderung des Blutes in der normalen und pathologischen Schwangerschaft und deren Einfluss auf die Sauerstoffdiffusion, Arch Gynaekol, 1977, 223, s. 283-298.

4. Hobbs, J., B., Oats, J., N., Palmer, A. et al.: Whole blood viscosity in pre-eclampsia, Am J Obstet Gynecol, 1982, 142, s. 288-292.

5. Huisman, A., Aarnoudse, J., G., Heuvelmans, J. et al.: Whole blood viscosity during normal pregnancy, Br J Obstet Gynaecol, 1987, 94, s. 1143-1149.

6. Inglis,T., C., M., Stuart, J. George, A., J., Davies, A., J.: Haemostatic and rheological changes in normal pregnancy and pre-eclampsia, Br J Haematol, 1982, 50, s. 461-465.

7. Lang, G., D., Lowe, G., D., O., Walker, J. et al.: Blood rheology in pre-eclampsia and intrauterine growth retardation: effects on blood presure reduction with labetolol, Br J Obstet Gynaecol, 1984, 91, s. 438-443.

8. Oosterhof, H., Wichers, G., Fidler, V., Aarnoudse, J., G.: Blood viscosity and uterine artery flow velocity waveforms in pregnancy: a longitudinal study, Placenta, 1993, 14, s. 555-561.

9. Trudinger, B., J., Giles, W., B., Cook, C., M.: Flow velocity waveforms in the maternal uteroplacental and fetal umbilical placental circulations, Am J Obstet Gynecol, 1985, 152, s. 155-163.

10. Višňovský, J.: Vyšetrenie cirkulácie v pôrodníctve. Osveta, Martin, 2002, s.100-101

MUDr. E. Dosedla III. gynekologicko-pôrodnícka klinika SZU, Nemocnica Košice-Šaca a.s. 1. súkromná nemocnica, Lúčna 57, 040 15 Košice, Slovenská republika, edosedla@nemocnicasaca.sk

Proměnná	N	Patologická gravidita	N	Fyziologická gravidita
WBV-75 s-1 (mPa. s-1)	24	5,67 (1,46)**	17	4,53 (0,99)
WBV-90 s-1 (mPa. s-1)	24	5,39 (1,34)**	17	4,21 (0,72)
WBV-150 s-1 (mPa. s-1)	24	4,77* (0,96)**	17	3,79 (0,5)
WBV-225 s-1 (mPa. s-1)	24	4,33* (0,67)**	17	3,55 (0,4)
WBV-375 s-1 (mPa. s-1)	24	3,96(0,5)*	17	3,32 (0,32)
WBV-450 s-1 (mPa. s-1)	24	3,86* (0,43)**	17	3,26 (0,3)
PV-750 s-1 (mPa. s-1)	24	1,55(0,18)*	17	1,35 (0,07)
Ht (%)	24	34,8* (3,5)**	17	31 (2,7)
RI	15	*0,65 (0,15)**	12	0,54 (0,04)

	N	R2 (%)	Ra2 (%)	p
RI	15	53	28	0,65