Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

MĚŘENÍ RIZIK A ÚČINNOSTI  LÉČEBNÝCH INTERVENCÍ Z HLEDISKA MEDICÍNY ZALOŽENÉ NA DŮKAZECH (I.ČÁST).

The measurement of risks and efficacy of therapeutic interventions from the point of evidence based medicine

L. Strnad

Úvod

Pro medicínu průmyslově vyspělých zemí poslední třetiny dvacátého století a pro počátek století jednadvacátého jsou typické tyto charakteristické rysy:

·        Rychlý růst nových medicínských  technologií a s ním souvisící rychlý růst nákladů na zdravotní péči.

·        Nová očekávání a požadavky klientů na zdravotnické služby a nové výzvy vyvolané demografickým změnami, jakými jsou stárnutí populace a globalizační vlivy včetně migrace velkého počtu lidí vyvolávající nové zdravotní problémy

·        Snaha vlád zabránit  neúměrnému tempu růstu výdajů na zdravotnictví hrazených z veřejných zdrojů, intenzivní politika zadržování nákladů na zdravotnictví označovaná termínem cost containment.

Četné klinické a epidemiologické studie realizované v USA a v řadě dalších zemí ukázaly, že v medicínské praxi se ještě v nedávné minulosti používala řada medicínských intervencí, z nichž mnohé byly jen málo účinné či neúčinné a některé z nich dokonce poškozovaly pacienty, vznikly významné iniciativy, jak tento stav změnit.

V poslední třetině dvacátého století  začala v odborné medicínské a zdravotnické veřejnosti rozvíjet dvě významná hnutí:

·        Medicína založená na důkazech (evidence based -medicine).

·        Výzkum výsledků (outcome research)

Tato hnutí mají úzkou souvislost, jejich společným jmenovatelem je to, že významnou složkou  zdravotní péče nemůže být jen hodnocení podle vstupů a procesů, tj. například podle toho, jak je které pracoviště technologicky vybaveno a jaké procesy v průběhu péče probíhají, ale že neméně důležitou složkou je posuzování výsledků preventivních akcí a programů, účinnost diagnostických a léčebných procedur, jinými slovy, měřitelný prospěch pro pacienta a přiměřenost vynaložených zdrojů pro dosažení žádoucího efektu.

Podle definice Sacketta z r.1996 je evidence-based medicine vědomé, explicitní a uvážlivé užití současné nejlepší evidence v činění rozhodnutí týkajících se zdravotní péče o jednotlivé pacienty (  ). Podstata tohoto přístupu spočívá v systematické analýze informací získaných při vyšetřování pacienta, využití vlastních zkušeností a analýze informací publikovaných v recenzovaných ,  seriozních odborných časopisech či ostatních informačních zdrojích.

Outcome research (výzkum výsledků)  hodnotí přínosy zdravotní péče na jednotlivé pacienty nebo skupiny pacientů. Pro hodnocení výsledků se používá řady kritérií a srovnání. U jednotlivých pacientů jsou to např. taková kritéria, jakými jsou : změna zdravotního stavu po provedení medicínské intervence, průměrná doba léčení, kvalita života, prodloužení délky života, zabránění vzniku choroby v důsledku vakcinace, zlepšení tělesných a psychických funkcí aj. Výsledky medicínských intervencí ovlivňující populační charakteristiky zdraví se měří pomocí různých indikátorů, mezi něž např. náleží: středné délka života, standardizovaná úmrtnost, specifická úmrtnost, incidence invalidity, incidence nebo prevalence nemocnosti či úmrtnosti na vybrané choroby.

Velmi důležité místo v medicíně založené na důkazech náleží různým kvantitativním metodám, které mají významné místo zejména  v diagnostickém procesu a při konečném hodnocení výsledků péče

Cíl sdělení.

Toto sdělení  je zaměřeno na tyto hlavní cíle:

1.     Na srozumitelný popis obecných metodologických principů, které souvisí s měřením zdravotních rizik v populaci a v klinické praxi ambulantních lékařů a lékařů lůžkových oddělení.

2.     Na objasnění vztahů mezi epidemiologickými charakteristikami a klinickou medicínou  vycházející z koncepce medicíny založené na důkazech.

3.     Na popis důležitých indikátorů používaných k měření rizik a k hodnocení účinnosti různých medicínských  intervencí týkajících se zejména oblasti diagnostiky a terapie.

4.     Pozornost bude věnována také správné interpretaci různých statistických charakteristik používaných v oblasti klinické epidemiologie.

Článek se opírá nejen o citované literární zdroje, ale také o výsledky dlouhodobé spolupráce autora s klinickými pracovníky různých lékařských oborů.

Metodologické problémy hodnocení výsledků medicínských intervencí.

Medicína není exaktní věda.Výsledky medicínských intervencí mají pravděpodobnostní charakter. To znamená, že konečný výsledek určitého diagnostického problému nebo léčby u konkrétního pacienta nemůžeme určit  s jistotou, ale jen s určitým stupněm pravděpodobnosti (spolehlivosti). Jevy, které nemůžeme předpovědět s jistotou se ve vědecké teorii nazývají jevy náhodnými. Pojem „pravděpodobnost“ má  ve vědeckém přístupu jiný význam než v běžné řeči.

Pravděpodobnost je míra pro měření možnosti výskytu tzv. náhodného jevu. Číselná hodnota této míry kolísá v intervalu hodnot 0 až 1, jevy s pravděpodobností 0 se nazývají jevy nemožné (např., že se člověk za dnešních podmínek života a úrovně medicínských věd dožije 150 let), jevy blížící se pravděpodobnosti 1 považujeme z praktického hlediska za jevy jisté.

Číselnou hodnotu pravděpodobnosti při zkoumání určitého jevu vypočteme tak, že budeme pozorovat, kolikrát byl sledovaný jev pozorován (m), z celkového počtu pozorování, která byla provedena (n).   Uveďme příklad. V roce 2005 bylo v České republice evidováno 2519333 žen ve fertilním věku, z nich se podrobilo potratu 26 453 žen. Pravděpodobnost jevu, že žena ve fertilním věku a žijící v ČR bude mít potrat se rovná hodnotě  0,0105. Pravděpodobnost některých jevů v klinické medicíně, epidemiologii  a  v demografii jsou tak nízké, že jsou vyjadřovány různými násobky pravděpodobnosti, a to nejčastěji v procentech (10²), v promilích (10³), v prodecimilích (10⁴)  nebo v jednotkách vyšších řádů (10⁵). Potratovost se nejčastěji vyjadřuje  na 10 000 žen ve fertilním věku, čili v prodecimilích. Pro doplnění jen dodejme, že pravděpodobnostní charakter mají rovněž takové indikátory jakými jsou senzitivita a specificita vyšetřovacích testů, ukazatelé incidence a prevalence jednotlivých chorob, ukazatele úmrtnosti atp.

Z uvedeného příkladu je zřejmé, že pravděpodobnost výskytu určitého jevu je poměrné číslo definované poměrem m / n ; platí, že vypočtená hodnota pravděpodobnosti je tím přesnější, čím je  rozsah souboru (n)  vyšší. Pomocí relativní četnosti můžeme tedy odhadnout pravděpodobnost sledovaného náhodného jevu za předpokladu, že rozsah souboru  je dostatečně velký a nezměnil se komplex podmínek, ve kterých byl sledovaný jev pozorován. V klinických pokusech se pracuje však převážně s malými soubory. Vypočtené hodnoty relativních četností, které simulují hodnoty hledaných pravděpodobností jsou vypočteny  ze souborů malého rozsahu, jsou tedy hrubým odhadem pravděpodobností. Odtud vyplývá potřeba stanovit interval spolehlivosti pro vypočtenou relativní četnost. To odpadá, pracujeme-li se základními soubory, jako tomu bylo v případu  týkajícího se pravděpodobnosti výskytu potratu u žen ve fertilním věku.

Při hodnocení účinnosti výsledků terapie nutno brát v úvahu, že léčba má zpravidla komplexní charakter, zahrnuje vedle farmakoterapie, režimová opatření, rehabilitaci, v některých případech chirurgické výkony . Za těchto podmínek je velmi těžké stanovit tzv. atributivní účinnost, to znamená podíl vlivu jednotlivých specifických intervencí na konečný výsledek léčby.

Existují i další metodické problémy. Výsledek některých medicínských intervencí se neprojevuje v konečných výsledcích léčby okamžitě, ale až v delším časovém horizontu. Tak např. smyslem kontroly krevního tlaku  lidí nemocných hypertenzí je předcházet vzniku ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu a cévním příhodám mozku, včetně snižování rizika úmrtnosti na tyto komplikace hypertenze. Konečné výsledky léčby se tak projeví až po několika letech. V krátké době po zahájení léčby je možné měřit pouze fyziologické změny, ke kterým došlo v důsledku léčení. I když se klinický lékař zaměřuje vždy na konkrétního pacienta u kterého se v rámci cíleně indikované intervence snaží dosáhnout přesně definovaného cíle vždy by při hodnocení jednotlivých intervencí by měly být brány v úvahu širší souvislosti. Užitečné je zejména odpovědět si na tyto otázky :

·        Jak velkého výsledného efektu bylo daným postupem docíleno ?

·        Má daná intervence pouze jeden efekt nebo ovlivňuje více parametrů ?

·        S jakým stupněm spolehlivosti mohou být výsledky příslušné intervence zobecněny na všechny nemocné trpící danou chorobou?

·        Poskytuje daná intervence pacientům více prospěchu než škody; neexistuje vysoké riziko nepříznivých následků dané intervence pro pacienta, například při aplikaci invazivních diagnostických metod)?

Přínos medicínské intervence pro jednotlivého pacienta nebo soubor pacientů může nabývat hodnot v intervalu od 0% do 100%. Pro jednotlivého pacienta, velikost prospěchu z dané intervence nemusí být žádná, mírná až po úplné vyléčení. Je-li prospěch hodnocen na úrovni určité skupiny pacientů, bere se v úvahu podíl těch, kterým léčba přinesla  prospěch. K tomu se používá různých statistických ukazatelů, jakými např. jsou: snížení absolutního rizika negativní příhody, snížení relativního rizika, indikátor poměru šancí (odds ratio) aj.

Pro hodnocení léčebných efektů medicínských intervencí lékař léčí sice  jednotlivé pacienty, ale současně se zajímá i o to, nakolik je léčebný efekt obecně prospěšný a použitelný pro léčení pacientů se stejnou chorobou a s obdobným stadiem rozvoje choroby. Generalizace o účinnosti jednotlivých  jsou prováděny pomocí metod tzv. statistické indukce. Účinnost léčebného postupu je vždy ověřována na relativně malém vzorku nemocných lidí trpících určitou chorobou. Cílem však je, aby závěry o účinnosti léčby mohly být zevšeobecněny na celou populaci lidí, kteří onemocní touto chorobou. Aby závěry o míře účinnosti měly obecnou platnost, musí být  splněny náročné metodologické podmínky  při vytváření výběrových souborů, na kterých se účinnost léčebného postupu ověřuje. Hlavní podmínkou je, že tyto soubory musí svou strukturou reprezentovat celý soubor nemocných, u kterého se počítá s implementací daného léčebného postupu (tzv. referenční populaci). Účinnost  intervence se v rámci klinického pokusu či jiné komparační studie vždy ověřuje minimálně na dvou  souborech pacientů. První soubor tvoří ti, u kterých je podáván lék jehož účinnost se ověřuje, druhý soubor (kontrolní, komparátor) tvoří kontrolní skupinu, které je podáváno placebo, případně lék jiného druhu. Někdy skupina pacientů, u kterých se ověřuje účinnost a bezpečnost léku tvoří sama kontrolní skupinu. Jde o případy, kdy se zkoumají hodnoty určitého znaku pacienta před provedením intervence a určité době po jejím provedení. V takovém případě se mluví o závislých (párových) uspořádání klinických pokusů. V případě, že se pracuje se dvěma vzájemně nezávislými soubory, musí  být splněny následující podmínky:

·        Obě skupiny musí být v každém ohledu srovnatelné před působením ověřované léčebné intervence.

·        Musí být provedena jasná, jednoznačná a validní měření výchozího stavu.

·        Musí být spolehlivě prokázáno, že rozdíl v léčebných výsledcích mezi srovnávanými soubory byl způsoben jen jako výsledek ověřované intervence a žádnými jinými vlivy. Jinými slovy, musí být zajištěna tzv. kauzální validita.

Při všech intervencích, včetně intervencí farmakoterapeutických musí brát lékař  v úvahu prospěch i potenciální škodlivé účinky léčebných zásahů. Nedávno publikované údaje v USA, Velké Británii, Německu a Austrálii  o vážných  nežádoucích účincích nesprávně indikovaných nebo nesprávně aplikovaných  léků jsou varující a ukazují na vážný problém.

Indikátory používané pro měření účinnosti medicínských  intervencí

Při hodnocení  výsledků medicínských intervencí se používá řady indikátorů (ukazatelů), kterými se měří přímo nebo nepřímo výsledek konkrétní intervence.

Indikátor můžeme definovat jako měřenou  proměnnou veličinu, která umožňuje identifikovat přímo či nepřímo změny, ke kterým došlo ve stavu sledovaného systému v důsledku  medicínské intervence či jiných faktorů.  Většina indikátorů používaných při hodnocení výsledků medicínských intervencí byla odvozena z epidemiologie a z teorie rizik Tak např. při realizaci preventivních programů včetně podávání vakcín proti šíření nakažlivých nemocí, nejčastěji používanými indikátory úspěšnosti jsou indikátory prevalence a incidence určité nemoci v populaci. Účinnost těchto intervencí se ověřuje tak, že se pomocí speciálních statistických postupů porovnává úroveň prevalence nebo incidence ve skupině, ve které byla příslušná intervence provedena s kontrolní skupinou. Indikátory prevalence a incidence nemocnosti mají důležité místo i v rozhodování  v klinické praxi, zejména v diagnostickém procesu, neboť se z nich odvozuje tzv. apriorní pravděpodobnost přítomnosti nemoci, to znamená, pravděpodobnost přítomnosti nemoci před provedením specifických vyšetření.

Prevalence je počet evidovaných nemocí nebo úmrtí specifikovaný zpravidla podle jednotlivých diagnóz nebo specifické skupiny diagnóz evidovaných k určitému datu. Protože výskyt jednotlivých diagnóz v populaci je vzácný, indikátor prevalence chorobnosti se vyjadřuje zpravidla na 100 tisíc osob příslušné populace. Jestliže vydělíme indikátor příslušným exponentem, dostáváme pravděpodobnost výskytu dané nemoci v populaci a to bez ohledu na to, kdy dané onemocnění vzniklo. Nutno upozornit na to, že kliničtí lékaři  se setkávají s rozdílnou úrovní prevalence v porovnání s rutinními statistikami zdravotního stavu. Je to proto, že pacienti již přicházejí se specifickými zdravotními problémy, které signalizují zvýšené riziko vzniku nebo přítomnosti nemoci, čili signalizují zvýšenou úroveň apriorní pravděpodobnosti přítomnosti určité choroby.

Incidence na rozdíl od prevalence vyjadřuje nově vzniklá onemocnění určitého druhu evidovaná v určitém časovém intervalu, zpravidla za jeden kalendářní rok. Indikátor incidence se rovněž nejčastěji vyjadřuje ve statistikách zdravotního stavu v přepočtu na 100 tisíc obyvatel. Jeho význam je v tom, umožňuje posoudit dynamiku výskytu určitých chorob z hlediska delšího časového horizontu. Podobně je tomu s incidencí mortality.

Vedle incidence a prevalence se pro hodnocení zdravotních rizik a měření účinnosti výsledků medicínských intervencí  používají ještě ukazatele další;  jsou to:

-    absolutní riziko – AR (absolute risk);

-         poměr šancí - PŠ (odds ratio);

-         relativní riziko - RR (risk ratio);

-         diferenční riziko - DR (risk difference, excess risk among exposed, attributable risk);

-         populační diferenční riziko - PDR (population risk difference);

-         atributivní frakce exponovaných - AFE (attributable fraction (exposed), aetiologic fraction, attributable risk (exposed), attributable risk %;

-         atributivní frakce (populace) - AFP (aetiologic population fraction, population attributable risk % aj.);

-         potřebný počet léčených – PPL (number needed to treat - NNT)

Absolutní riziko udává pravděpodobnost výskytu nemoci, úmrtí, komplikace nebo jiného nežádoucího výsledku souvisejícího s poskytnutím (nebo neposkytnutím) zdravotní péče, v případě, že měla být poskytnuta. Vypočte se jako počet případů nežádoucích výsledků dělený počtem exponovaných pacientů. Udává se obdobně jako indikátory prevalence a incidence v procentech nebo ve třetí až páté mocnině čísla 10. Pokud medicínskou intervencí dojde ke snížení absolutního rizika, vypočítává se ukazatel označovaný názvem „redukce absolutního rizika“ (absolute risk reduction). Jde o procentuální vyjádření absolutně vyjádřeného aritmetického rozdílu mezi stavem před intervencí a po intervenci.

Příklad. Při jistém chirurgickém výkonu bylo pozorováno 12 % komplikací, byl vypracován postup, ve kterém počet komplikací klesl na 7 %. RAR = (12 – 7) / 12 = 41,7%. Interpretace: počet komplikací byl zavedením nového postupu snížen o 41,7 % Tento indikátor se doplňuje stanovením intervalu spolehlivosti, výpočet tohoto intervalu bude uveden na jiném místě.

Poměr šancí (odds ratio) je ohad relativního rizika používaný často místo indikátoru relativního rizika a to proto, že může být  použit ve všech typech analytických studií: ve studiích transvezálních (průřezových), kohortových i retrospektivních. To je výhodné zejména u poslední ze jmenovaných studiích, při které nemůžeme stanovit prevalenci nemoci či nežádoucího jevu.

Relativní riziko (relative risk, risk ratio) udává  poměr výskytu určitého jevu (výskytu nemoci, výsledku léčebné intervence) mezi dvěma sledovanými skupinami, skupinou exponovanou určitým faktorem a skupinou kontrolní. Tato míra je často používána v randomizovaných klinických studiích a studiích kohortového typu. Je-li frekvence určitého jevu v populaci malá, dobrým odhadem relativního rizika  je poměr šancí.

Diferenční riziko (risk difference, excess risk among exposed, attributable risk)  vyjadřuje rozdíl rizik ve výskytu určitého jevu mezi exponovanou skupinou a kontrolním souborem. Populační diferenční riziko můžeme vypočítat jen za předpokladu, je –li známo rozšíření sledovaného jevu (např.nemoci) v celé populaci. Podobně je tomu s ukazatelem  nazývaným populační atributivní frakce.

Potřebný počet léčených (number needed to treat) je velmi užitečným a jednoduchým indikátorem, vyjadřujícím počet pacientů, který je třeba léčit, abychom dosáhli dodatečného léčebného efektu alespoň u jednoho pacienta. Pokud jde o měření pozitivního přínosu, efektivnost léčebného postupu je tím lepší, čím více se tento indikátor blíží číslu 1, naopak, pokud existuje v souvislosti s daným postupem možnost poškození pacienta, je žádoucí, aby tento indikátor nabýval vysokých hodnot.

Výpočet těchto indikátorů lze nejlépe ilustrovat na modelu tzv. čtyřpolíčkové tabulky, která je využitelná ve všech případech, kdy se četnost rizikového faktoru nebo úspěšnost medicínské intervence dá vyjádřit v binární formě (alternativním znakem). Model této tabulky je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Model čtyřpolíčkové tabulky upravené pro hodnocení výsledků medicínských intervencí

Způsob výpočtu stanovení rizik a účinnosti protektivních faktorů :

Poměr šancí  -

Relativní riziko – RR =  a*(c + d) /c* (a + b)

Diferenční riziko intervence – DRI = P₀  -  P_e

Diferenční riziko v populaci  - DRP = P - P_e

Zabráněná frakce u exponovaných – ZFE = 1 - RR

Zabráněná frakce v populaci –  ZFP = (P₀ – P) / P₀

Zabranitelná frakce v populaci –   ZrFP = (P – P_e) / P

P – prevalence sledovaného znaku v celém souboru

P_{e –}  prevalence daného znaku v exponované skupině (s intervencí)

P₀  - prevalence daného znaku v kontrolním souboru (v našem případě ve skupině s placebem)

Potřebný počet  léčených – NNT = 1 / (AR_exp  - AR_kon)

Příklad.

Na gynekologických odděleních nemocnic byly pozorovány analgetické účinky vybraných analgetik po provedení jistého druhu chirurgických zásahů. Soubor pacientů i dávka příslušného léku byly standardizovány, intenzita bolesti byla měřena pomocí speciální stupnice. Studie měla charakter randomizované studie, před výpočtem příslušných charakteristik byla ověřena statistická významnost  rozdílů pomocí chí-kvadrát testu. Rozdíly mezi exponovanou  a kontrolní skupinou byly vysoce statisticky významné. Výsledky pozorování jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky klinického pokusu zaměřeného na srovnání dvou druhů analgetik

Pramen vstupních dat: Acute Pain.Bandoloier extra, February 2003.www.ebandolier.com; zkráceno a upraveno autorem.

Absolutní riziko negativního výsledku v souboru :

-         exponovaných (Diclofenac) = 273/738 = 0,3699, tj. po zaokrouhlení 37%;

-         kontrol (Codein) = 1109/1305 = 0,8498, po zaokrouhlení 85%;

-         v populaci (exponovaní + kontroly) = 1382/2043 = 0,6765, po zaokrouhlení 67,7%;

Diferenční riziko vyjádřené v % = (0,8498 – 0,3699)*100 = 48% (po zaokrouhlení). To znamená, že u více než 50 % pacientů, kterým je podáván Diclofenac poklesla bolestivost v porovnání  s pacienty léčenými codeinem.

Relativní riziko = (273*1305) / (1109*738) = 0,4353 , tj. po zaokrouhlení a vyjádření v procentech 43,5% .

Zabráněná frakce u exponovaných = 1 – 0,4353 = 0,5647; podávání diclofenacu snížilo počet nemocných trpících pooperační bolestí o 56,5 %.

Zabráněná frakce v populaci = (0,8498 – 0,6765) / 0,8498 = 0,2039; podáváním analgetik byla zvládnuta bolest přibližně u 20, % pacientů celého souboru.

Zabranitelná frakce v populaci = (0,6765 – 0,3699) /0,6765 = 0,4532; v případě, že by se podával diclofenac všem pacientům, snížil by se počet nemocných s pooperační bolestí přibližně 45,3 %.

Potřebný počet léčených = 1 / (0,8498 – 0,3699) = 2,08; k tomu, aby byl odstraněn pooperační algický syndrom u 1 pacienta, je třeba podávat diclofenac dvěma operovaným.

Většina indikátorů účinnosti je ověřovaná pomocí klinických studií nebo transverzálních či longitudinálních surveyových studií. Pro formulaci správných závěrů je nezbytně nutné, aby tyto studie byly provedeny  v souladu se zásadami vědecké práce. Důležité je zejména správná strukturní tvorba srovnávaných souborů. Nutno vzít také v úvahu skutečnost, že tyto soubory mají výběrový charakter a z nich vypočtené indikátory jsou jakýmsi bodovým odhadem  studovaného znaku. Zejména u málo rozsáhlých souborů (přibližně do 100 jednotek) je nutné doplnit vypočtené bodové odhady indikátorů o jejich intervaly spolehlivosti. Způsob výpočtu těchto indikátorů bude uveden v II.části tohoto článku, tam bude také uveden přehled literárních údajů.

Doc.Ing. Ladislav Strnad, CSc, Hradec Králové

Pokračování v příštím čísle.