Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz
MOŽNOSTI
KONZERVATÍVNEJ LIEČBY ENDOMETRIÓZY
Possibilities
of conservative treatment of endometriosis
M. Lattáková,
R. Paldia, A. Maľová
I.
gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a FNsP Bratislava prednosta prof.
MUDr. Miroslav Borovský, PhD.
Súhrn
Endometrióza
sa vyskytuje približne u 10% populácie. Cieľom liečby endometriózy je odstrániť
ektopické ložiská endometriálnej strómy a žliazok, ktoré sú zodpovedné
za jej symptómy. To môžeme dosiahnuť buď ich chirurgickým odstránením
alebo medikamentózne, navodením atrofie. Podľa stupňa závažnosti endometriózy
a plánovania gravidity môžeme v liečbe využiť kombinovanú hormonálnu
antikoncepciu, gestagény, intrauterinný systém s levonorgestrelom, analógy
GnRH a v budúcnosti pravdepodobne aj selektívne modulátory
progesterónových receptorov a selektívne inhibítory aromatázy.
Úvod
Endometrióza
je častým problémom v klinickej praxi. Vyskytuje sa približne u 10%
populácie, pričom u pacientok s panvovou bolesťou je až u 82%
príčinou endometrióza (1). Je definovaná ako výskyt endometriálnej strómy
a žliazok mimo dutiny maternice, ktoré sú hormonálne závislé (2).
Okrem toho, že spôsobuje dysmenoreu, dyspareuniu a chronickú bolesť
malej panvy, môže byť taktiež príčinou sterility (3). V liečbe
endometriózy je mimoriadne dôležitá jej komplexnosť, a teda chirurgická
a konzervatívna liečba sa navzájom dopĺňajú. Liečba musí byť
taktiež individuálna a preto prihliadame na rozsah ochorenia, vek
pacientky (splnenie jej reprodukčných požiadaviek), zavážnosť príznakov a dostupnosť
liečebných metód (4, 5).
Symptomatická
liečba zahŕňa použitie nesteroidných antiflogistík (ibuprofén, indometacín,
kyselina acetylsalicylová, atď.) alebo alternatívne metódy liečby (fyzioterapia,
homeopatia, akupunktúra, atď.) a je zväčša prvou voľbou, po ktorej
pacientka siaha ešte pred návštevou lekára.
Kauzálna (hormonálna)
liečba navodzuje atrofiu ložísk. Endometriálne ložiská obsahujú estrogénové,
progesterónové a aj androgénové receptory, čím je daný mechanizmus
ich možného ovplyvnenia. Estrogény po naviazaní na svoje receptory spôsobujú
proliferáciu endometria, gestagény a androgény naopak atrofiu.
Kombinovaná
hormonálna antikoncepcia (estrogén/gestagén) inhibuje sekréciu
folikulostimulačného hormónu (FSH) a luteinizačného hormónu (LH) a spôsobuje
supresiu produkcie ovariálnych estrogénov. To navodí iniciálnu decidualizáciu
endometriálneho tkaniva s následnou atrofiou (4). Kombinovaná hormonálna
antikoncepcia sa môže užívať v konvenčných režimoch (po 21-dňovom
užívaní nasleduje 7-dňová pauza) alebo v dlhých cykloch (kontinuálne
užívanie troch 21-dňových balení a následne 7 dňová pauza). Pri užívaní
v dlhých cykloch sa zvyšuje ovariálna supresia (5). Hormonálna
antikoncepcia je efektívna pri ľahších formách endometriózy a jej výhodou
je finančná nenáročnosť a málo nežiadúcich účinkov.
Gestagény
blokujú účinok estradiolu na endometrium, pričom každý má svoj vlastný
farmakologický profil a relatívnu afinitu k androgénnym, estrogénnym
a progesteronovým receptorom. Gestagény zastavujú proliferáciu
endometria redukciou počtu estrogénnych receptorov v endometriu a aktiváciou
17-β hydroxysteroiddehydrogenázy 2, ktorá konvertuje estradiol na estrón,
čím znižujú proliferačné pôsobenie estradiolu na endometrium (6).
Špecifické
postavenie medzi gestagénmi má dydrogesterón, pretože je čistý agonista,
tzn. nemá androgénne ani estrogénne účinky. Okrem toho neinhibuje ovuláciu,
a teda je vhodný pri liečbe endometriózy so snahou o otehotnenie
(7).
Intrauterinný
systém s levonorgestrelom (LNG-IUS) môžeme takisto využiť pri liečbe
endometriózy. Levonorgestrel pôsobí antiproliferatívne na endometrium,
navodzuje decidualizáciu strómy, atrofiu žliazok až atrofiu celej funkčnej
vrstvy a v endometriu suprimuje produkciu prostaglandínov a ďalších
bioaktívnych peptidov. Po zavedení LNG-IUS je signifikantne nižší výskyt
bolesti (8) a dokonca pri kontrole chronickej bolesti nie je rozdiel pri
aplikácii GnRH analógov a LNG-IUS (9).
Danazol
(derivát 17α ethinyltestosterónu) sa viaže na androgénne a gestagénne
receptory a navodzuje supresiu hypotalamo-hypofyzárnej osi inhibíciou FSH a LH.
Pre množstvo androgénnych, anabolických a hypoestrogénnych vedľajších
účinkov sa od jeho používania ustupuje.
GnRH analógy
suprimujú produkciu FSH a LH, čím navodzujú hypogonádotropný stav
podobný menopauze. Výsledkom je amenorea, anovulácia a atrofia
endometria. Dĺžka liečby je maximálne 6 mesiacov. Nežiadúce účinky
spojené s liečbou analógmi (návaly, vaginálny dyskomfort, zmeny
libida, bolesti hlavy, depresia, nervozita, strata kostnej denzity) sú spôsobené
hypoestrogénnym stavom. Forma aplikácie môže byť depotná alebo nazálna,
pričom pri depotnej forme je signifikantne nižšia potreba ďalšej následnej
liečby ako aj nižšie percento recidív (10). GnRH analógy sa môžu
použiť buď pred chirurgickou intervenciou, čím uľahčia chirurgické riešenie
zmenšením ložísk, znížením intenzity zápalových reakcií a znížením
vaskularizácie, alebo pooperačne, kedy znižujú percento recidív a obmedzujú
tvorbu pooperačných adhézii.
V snahe
znížiť nežiadúce účinky liečby a zvýšiť jej efektívnosť sa začali
spomínané možnosti používať v kombináciách.
GnRH analógy
a „add-back therapy“ - znamená súčasné podávanie hormonálnej substitučnej
liečby (estrogén/gestagén) spolu s analógmi. Pri krátkodobom podávaní
sa eliminujú vazomotorické príznaky spojené s užívaním analógov
samotných. Pri dlhodobom podávaní analogóv súčasne podávaný estrogén/gestagén
zabráni úbytku kostnej hmoty (11).
GnRH analógy
a hormonálna antikoncepcia – ak po 6 mesačnej liečbe analógmi GnRH
nasleduje užívanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie v kontinuálnom
podávaní ďalších 6 mesiacov dochádza k signifikantnému zníženiu
panvovej bolesti a k udržaniu účinku analógov (12).
GnRH analógy
a gestagény – u pacientok plánujúcich graviditu vedie k udržaniu
liečebného účinku dlhodobé podávanie gestagénov po 6 mesačnej liečbe
GnRH analógmi (13).
GnRH
analógy a bisfosfonáty (alendronát) podávané súčasne pri kontraindikácii
podávania estrogén/gestagénu majú priaznivý efekt na hodnoty kostnej hmoty
(14).
Všetky
doteraz spomenuté terapeutické možnosti viedli k blokovaniu hypotalamo-hypofyzárnej
osi s následným navodením atrofie endometriálnych ložísk. Budúcnosť
liečby endometriózy však spočíva v selektívnom pôsobení na
endometrium a endometriotické ložiská, bez ovplyvnenia estrogénneho
stavu a ovulácie.
1. Selektívne
modulátory progesterónových receptorov (Asoprisnil)
Predpokladá
sa, že selektívne inhibujú proliferáciu endometria bez navodenia
hypoestrogenizmu, reverzibilne blokujú endometriálne krvácanie cez priame
ovplyvnenie endometriálnych ciev, a teda spôsobujú amenoreu bez
ovplyvnenia ovulácie a zároveň suprimujú produkciu endometriálnych
prostaglandínov (15,16).
2. Selektívne
inhibítory aromatázy
Najnovšie výskumy
dokazujú nadprodukciu p450 aromatázy v endometriotických ložiskách.
Aromatáza je zodpovedná za konverziu C19 androgénov na estradiol a lokálna
biosyntéza estradiolu následne spôsobí stimuláciu produkcie prostaglandínu
E2 cez cyklooxygénazu-2 (COX-2). Okrem toho, ďalšou abnormalitou pri
endometrióze je deficit 17β hydroxysteroiddehydrogenázy typu II, ktorá
inaktivuje estradiol na estrón. Tieto molekulárne zmeny zvyšujú množstvo
lokálneho estradiolu a prostaglandínu E2 v endometriálnych ložiskách
v porovnaní s normálne umiestneným endometriom. Preto špecifické
inhibítory aromatázy (Anastrozol, Letrozol) a selektívne inhibítory
COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib) sú predmetom skúmania v klinických štúdiách
a u premenopauzálnych žien s endometriózou by mohli poskytnúť
nové možnosti liečby (17).
Literatura
1.
Mounsey, A.L., Wilqus, A., Slawson, D.C.: Diagnosis and management of
endometriosis. Am Fam Physician, 74, 2006, p.594-600
2.
Moore, J., Kennedy, S., Prentice,A.: Modern combined contraceptives for pain
associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev., 2, 2000, CD00101
3.
Schroder, A.K., Dietrich, K., Ludwig, M.: Medical management of endometriosis: a systematic
review. Drugs 7, 2004, p.451-63
4.
Barrier, J., Ciraru-Vigneron, N., Borovský, M.: Liečba pokročilej endometriózy
- spôsob a výsledky. Čsl. gynekologie, 53, 1988, s. 610
5.
Redecha, M., Korbeľ, M., Borovský, M., Chabadová, J.: Nádorový marker
CA 125 u pacientok s endometriózou, Praktická gynekológia, 7, 2000, s.
1-6
6.
www.medscape.com/viewarticle/406701_print
7.
Sulak, J.P.: Outcomes of extended oral contraceptive regimens with a shortened
hormone-free interval to manage breakthrough bleeding Contraception, 70, 2004,
p.281-7
8.
Vercellini, P.: Progestins for symptomatic endometriosis: a critical
analysis of the evidence. Fertil Steril, 68, 1997, p.393-401
9.
Tumasian, K.P. et al: Treatment of endometriosis in female infertility. Lik
Sprava, 3, 2001, p.103-105
10. Lockhat,
F.B., Emembolu, J.O., Konje, J.C.: The efficacy, side-effects and
continuation rates in women with symptomatic endometriosis undergoing treatment
with an intra-uterine administered progestogen (levonorgestrel): a 3 year follow-up.Hum
Repr, 20, 2005, p.789-93
11. Petta,
C.A., Ferriani, R.A., Abrao, M.S. et al: Randomized clinical trial of a
levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the
treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis.Hum Repr, 20, 2005,
p.1993-8
12.
Schindler, A.E., Regidor, P.A.: Mode os application of GNRH-agonists for the
treatment of endometriosis. Gynecol Endocrinol, 22(Suppl.1), 2006, p.39
13. Zupi, E.,
Marconi, D., Sbracia, M. et al: Add-back therapy in the treatment of
endometriosis-associated pain. Fertil Steril, 82, 2004, p.1303-8
14. Szendei,
G., Hernadi, Z., Devenyi, N., Csapo, Z.: Is there any correlation between stages
of endometriosis and severity of chronic pain? Possibileties of treatment.
Gynecol Endocrinol, 21, 2005, p.93-100
15. Regidir,
P.E., Regidir, M., Foertig, P. et al: GnRH-agonist leuprorelin acetate versus
the gastagen lynestrenol in the treatment of endometriosis. Fertil Steril 78(suppl.1),
2002, S204-5
16. Aisaka,
K., Doi, M., Obata, S. et al: Effect of alendronate and menatetrenone
administration on bone formation during GnRH agonist treatment for endometriosis.
Fertil Steril, 78(suppl.1), 2002, S204
17. Chwalisz,
K. et al: Selective progesterone receptor modulator development and use in
the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocrin Rev, 26, 2005,
p.423-438
18. Chabbert-Buffet N et al: Discovery, chemistry and reproductive pharmacology of asoprisnil and related 11beta-benzaldoxime substituted selective progesterone receptore modulators (SPRMs). Semin Reprod Med, 23, 2005, p.58-73
19.Ebert, A.D., Bartley, J., David, M.: Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors in endometriosis: new questions-old answers? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 122, 2005, p.144-150