Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz
NÍZKÁ
PORODNÍ HMOTNOST A RIZIKO DIABETU
Low
birth weight and diabetes risk
D.
Horáková, G. Janoutová, V. Janout
Ústav
preventivního lékařství LF UP Olomouc, přednosta Prof.MUDr.Vladimír Janout,
CSc.
Souhrn
V posledních
letech byly publikovány v zahraničí epidemiologické studie o vztahu
mezi fetálním vývojem jedince a vznikem závažných chronických onemocnění
v dospělosti, označované jako Barkerova hypotéza. Jedná se především
o koronární nemoc srdeční a dibetes 2.typu. Práce podává přehled vybrané
literatury o vztahu mezi výživou a růstem ve fetálním období a zvýšeným
rizikem vzniku diabetu 2.typu v dospělosti.
Klíčová
slova: porodní hmotnost, inzulínová rezistence, diabetes 2.typu, Barkerova
hypotéza
Summary
Several
international epidemiological studies have been published recently dealing with
possible relationship between fetal development and important chronic diseases
like coronary heart disease or non-insulin dependent diabetes in the adult age,
called Barker´s hypothesis. Paper reviews the evidence that the risk of
non-insulin dependent diabetes in adult life may be set by nutrition and growth
in fetal life.
Key
words:
birth weight, insulin resistence, non-insulin dependent diabetes, Barker´s
hypothesis
Úvod
V poslední
době řada epidemiologických studií prokazovala vztah mezi nízkou porodní
hmotností a pozdějším rozvojem poruchy glukózové tolerance a diabetu.
Růst
lidského organismu je za fyziologických okolností zákonitým procesem. Zákonitosti
růstu jsou výsledkem komplexního systému jeho kontroly. Obdivuhodná
harmonie růstu spočívá ve složitém řízení růstových procesů. Každé
tkáně je ve správném čase potřebné množství a její diferenciace se
dovršuje v určité chvíli tak, aby tkáň mohla začít plnit svoji
funkci v organismu. Růst každého organismu je výsledkem složité
integrace genetických a environmentálních faktorů. Z faktorů zevního
prostředí patří k podstatným determinantám vývoje mimo jiné adekvátní
výživa jako nositel energie a bílkovin, tolik potřebných pro fyziologický
růst a vývoj. Podvýživa je rizikem v každé fázi růstu, nejvíce však
v prenatálním a časném postnatálním období. Pokud je plod vystaven
nutriční deprivaci ať už z jakýchkoliv příčin, uplatní se adaptační
mechanizmy, jejichž rozvoj a přetrvávání i postnatálně je zřejmě daní
za podvýživu. Během uplynulých desetiletí se tempo a délka prenatálního
fyziologického vývoje lidského organizmu samozřejmě nezměnily, na rozdíl
od růstu a vývoje postnatálního, kdy lze hovořit o zrychlení biologického
zrání. Příčiny tohoto trendu urychlení jsou jednoznačně v kombinaci
genetického outbreedingu /větší vitality jedinců/, lepší výživy a
eliminaci řady závažných onemocnění dětského věku, a proto současné
generace mohou plně realizovat svůj dědičný růstový a vývojový potenciál
(1). Během posledních desetiletí ale pozorujeme určité změny v prenatálním
vývoji v tom smyslu, že výrazně poklesla perinatální úmrtnost a vývoj
neonatologie umožnil plodům s velmi nízkou hmotností a nízkým gestačním
věkem „přežít“. A proto právě tito jedinci s nízkou nebo
velmi nízkou porodní hmotností, jejichž počet se v populacích dnes
oproti dřívějším desetiletím zvyšuje, dávají prostor pro pozorování a
zkoumání adaptace jejich organizmu na nepříznivé podmínky vývoje a následný
rozvoj určitých onemocnění.
Vůbec
první spojení nízké porodní hmotnosti a onemocnění bylo zaznamenáno u
koronární nemoci srdeční, kdy byla formulována tzv. Barkerova
hypotéza (2). Poukazovala na to, že některá onemocnění v dospělosti
mohou mít svůj původ ve fetálním životě. Hypotéza je primárně založena
na pozorování epidemiologického spojení fetální podvýživy a morbidity v dospělosti.
Toto spojení bylo tedy nejdříve nalezeno mezi nízkou porodní hmotností a
koronární nemocí srdce a o něco později bylo obdobné a ještě těsnější
spojení popsáno mezi nízkou porodní hmotností a diabetem 2.typu a
inzulinorezistencí v dospělosti. Přestože Barkerova hypotéza byla
kritizována, důkazy z mnoha epidemiologických studií se zdají být
dostatečné pro další testování a zvažování možných důsledků jak pro
jedince s tímto možným rizikovým faktorem, tak pro jeho lékaře. Nízká
porodní hmotnost a nízký gestační věk mohou být považovány za možný
rizikový faktor nemoci a navíc důvod pro vyvarování se vlivů kouření,
nadváhy, pohybové inaktivity, stravovacích zlozvyků a dalších dnes už známých
rizikových faktorů, které mohou tyto dispozice k onemocnění jen
potencovat (3). Na druhé straně při sběru informací o pacientovi by lékař
zřejmě neměl podceňovat údaje o medicínské historii a ptát se na jeho
nitroděložní vývoj a registrovat údaje o porodu.
Přehled
studií
Ve
světovém písemnictví existuje několik epidemiologických studií, které se
zabývaly vztahem mezi porodní hmotností a možností vzniku diabetu.
Ve
studii v Hertfordshire ve Velké Británii bylo provedeno u 408 mužů ve věku
59-70 let vyšetření testu glukózové tolerance. Současně byla zjišťována
jejich hmotnost při narození a byl zjištěn lineárně inverzní vztah mezi
glukózovou intolerancí a porodní hmotností. Prevalence glukózové
intolerance byla 14% ve dvou nejvyšších kategoriích porodní hmotnosti a 36%
ve dvou nejnižších kategoriích porodní hmotnosti. Při zohlednění BMI
jako doprovodné proměnné byl tento vztah ještě výraznější, odds ratio
pro prevalenci v nejvyšší kategorii porodní hmotnosti ve srovnání s nejnižší
bylo 6,6 (4).
V Uppsale
ve Švédsku byl vyšetřen test glukózové tolerance u 50letých mužů
narozených v letech 1920-1924. Tento test byl opakován za 10 let v jejich
věku 60 let a výsledky byly porovnány s jejich porodní hmotností, zjišťovanou
v letech 1970-1973. Byl zjištěn stupňovitý vzestup prevalence diabetu
ve věku 60 let se snižující se porodní hmotností. Tento vztah byl
statisticky signifikantní pouze při zohlednění BMI jako doprovodné proměnné.
Mezi diabetem a nízkým ponderal indexem byl zjištěn silnější vztah, vyjádřený
tím, že prevalence diabetu byla třikrát vyšší v nejnižším
kvantilu ponderal indexu než v ostatních kvantilech (4).
V Prestonu
ve Velké Británii byl proveden test glukózové tolerance u u 266 mužů a žen
ve věku 50 let (v průměru) a výsledky porovnány s porodní hmotností.
Byl zjištěn lineární inverzní vztah mezi glukózovou intolerancí a porodní
hmotností. Obdobný vztah byl zjištěn i pro ponderal index (4).
V USA
ve studii „Health Professionals Follow-up Study“ byla srovnávána frekvence
diabetu s porodní hmotností u 22693 mužů v průměrném věku 61
let. Odds ratio pro diabetes bylo 1.9 u nejnižší kategorie porodní hmotnosti
ve srovnání s průměrnou porodní hmotností (4).
U
indiánů kmene Pima v USA byla zjišťována porodní hmotnost u 1179
jedinců v letech 1965-
V
Ústavu preventivního lékařství v Oslo v Norsku byla studie
zaměřená na posouzení vztahu mezi porodní hmotností a gestačním věkem a
diabetem 1.typu. Údaje byly získávány z Registru narození a Registru dětského
diabetu – národní registry v Norsku. Sledována byla všechna živá
narození v letech 1974 –1998 tj. 1 382 602 jedinců a šetření proběhlo
v letech 1989 – 98. Výsledkem bylo, že výskyt DM 1.typu se lineárně
zvyšuje s porodní hmotností. Nejvyšší je u dětí s porodní
hmotností 4 –
Řada
dalších studií rovněž potvrdila hypotézu, že lidé,
kteří se narodili „malí“, mají větší nebezpečí onemocnění
diabetem v dospělosti. Podle těchto studií se tyto dva aspekty ovlivňují
více či méně, ale zatím žádná studie vztah mezi velikostí novorozence a
potenciálním onemocněním diabetem nevyvrátila. V některých studiích
byly kromě hmotnosti zaznamenány i jiné rozměry novorozence. Jejich analýza
svědčí o tom, že nejenom hmotnost dítěte, ale i jeho neobvyklé rozměry
jsou spojeny s diabetem. Např. Prestonská studie označuje velký obvod
hlavy a velkou placentu v poměru k velikosti plodu jako rizikový
faktor pro rozvoj diabetu v dospělosti. Další studie na vzorku prestonského
obyvatelstva ukazuje, jak porodní velikost souvisí s inzulinorezistencí.
Jedinci s nízkou porodní hmotností měli v dospělosti
inzulinorezistenci a ta se zvyšovala s narůstajícím BMI. Takže
„hubenost“ při narození a v dospělosti má opačný účinek na
inzulinorezistenci. Jedinci malí při narození a potom obézní v dospělosti
jsou k inzulínu nejvíce rezistentní.
Mechanismy
a procesy, vysvětlující spojitost mezi fetálním růstem a inzulinorezistencí
a později diabetem v dospělosti nebyly zatím spolehlivě odhaleny. V současnosti
o nich můžeme jen spekulovat a pokoušet se o vysvětlení. Jednak genem nebo
geny specifickými pro insulinorezistenci u plodu a tím i u dospělého
jedince. Inzulín má centrální roli ve fetálním růstu a zaručuje, že
rychlost růstu je stejná s rychlostí zásobování živinami.
Inzulinorezistence by tudíž oslabovala fetální růst. Geny predisponující
k inzulinorezistenci a diabetu v dospělosti umožňují přežití
plodu vystaveného podvýživě v děloze, což vysvětluje, proč se
„malé“ děti stávají inzulinorezistentní až v dospělosti –
hypotéza „přežití malých dětí“. Ačkoliv genetické vysvětlení nemůžeme
úplně zavrhnout, ukazuje se, že samo nitroděložní prostředí více než
genetické faktory ovlivňuje porodní velikost. Je uváděno, že porodní
hmotnost je ze 62 % ovlivněna nitroděložním prostředím, ze 20 % rodičovskými
geny a z 18 % vlastními geny plodu (6).
Pokusy
na zvířatech dokazují, že nedostatečná výživa může oslabit jak růst během
kritické periody fetálního života, tak i trvale ovlivnit strukturu a
fyziologii orgánů a tkání. Například redukce živin poskytovaných plodu
podvázáním unilaterální děložní tepny u morčat nebo nízkoproteinová
mateřská dieta během těhotenství u krys – jsou příklady, kdy tyto
stimuly mají celoživotní efekty, pokud se dostaví v kritickém bodě vývoje.
Spojení
nízké porodní hmotnosti a inzulinorezistence nebo diabetu v dospělosti
může být výsledkem podvýživy plodu, kterou může způsobit celá řada
faktorů – chudá mateřská strava, chudé vyživovací rezervy matky,
neadekvátní průtok krve dělohou nebo poškození přívodu živin placentou.
Podvýživa potom přímo působí na růst a vývoj inzulinsenzitivních tkání
– jako jsou játra a kosterní sval a stejně tak může ovlivnit vývoj
pankreatu a funkci jeho B-buněk.
Plod
a placenta představují značně autonomní útvar i z endokrinologického
hlediska. Jako odpověď na podvýživu snižuje plod inzulínovou sekreci a zvyšuje
hladiny některých hormonů, což přizpůsobuje plod a placentární
metabolismus k maximálnímu využití dostupných živin, k přerozdělení
krevního zásobení a alteraci rychlosti růstu. Zvyšují se hladiny především
adrenalinu a kortizolu, oba hormony mají hyperglykemizující účinek, současně
hladiny ostatních hormonů a růstových faktorů klesají. Všechny hormony a
ostatní působky mají přesně naprogramované a definované funkce a cílové
efekty ve specifických vývojových obdobích a jejich narušení může
znamenat poruchu fyziologie určité funkce a to na celý život (7).
Dále
se intenzivně studuje vliv aktivity hypothalamo – hypofyzární osy na
zpomalení růstu plodu. U krys uměle vyvolaná stimulace hypothalamo –
hypofyzární funkce vede především k velmi vysokým hladinám kortizolu
v plazmě, což zpomaluje jejich růst a krysy jsou ke glukóze trvale
intolerantní. Proto trvale naprogramovaná vyšší aktivita hypothalamo –
hypofyzární osy právě v této oblasti se může rovněž podílet na
vysvětlení patogeneze inzulinorezistence a spojovat nízkou porodní váhu s inzulinorezistencí
a diabetem 2.typu. Také je možné, že zpomalení růstu plodu vede k malé
svalové hmotnosti a narušení fyziologie kosterního svalu – jako jednoho z nejdůležitějších
míst účinku inzulínu (8).
Další
z diskutovaných otázek je, zda ve vztahu mezi nízkou porodní hmotností
a diabetem 2.typu má rozhodující vliv spíše inzulínová rezistence nebo
porucha inzulínové sekrece. Stejně tak je diskutováno, zda u těchto poruch
převažují vlivy genetické nebo environmentální zejména malnutrice. Většina
autorů podporuje hypotézu, že nízká porodní hmotnost nebo nízký ponderal
index jsou
spojeny s inzulinorezistencí a následným zvýšením rizika vzniku
diabetu 2. typu. Shodují se v názoru, že ať už je mechanismus vztahu
mezi nízkou porodní hmotností a případným vznikem diabetu jakýkoliv, zůstává
kontrola vzniku obezity u těchto rizikových jedinců nejdůležitějším
preventivním faktorem.
Závěr
Uspokojující
vysvětlení pro detailní etiologii diabetu 2.typu a jeho vztahu k porodní
hmotnosti zatím neexistuje. Snaží se o to „hypotéza šetrného fenotypu“,
jejíž podstatou je, že nedostatečná fetální výživa je determinující
pro rozvoj glukózové intolerance a citlivosti cílových tkání na inzulín.
Podvyživený plod adaptuje svůj metabolismus na tento stav, po narození sice
využívá výhody zvýšené dostupnosti živin, ale tato časná fetální
adaptace je trvale naprogramovaná, přetrvává tedy celý život a způsobuje
později rozvoj insulinorezistence a diabetu 2.typu. Tyto změny v důsledku
suboptimálního vývoje plodu představují predispozici k diabetu a spolu
s dalšími rizikovými faktory – obezita, stárnutí, fyzická
inaktivita mají vliv na dobu začátku rozvoje diabetu a jeho závažnosti.
Literatura
1.
Lebl, J., Krásničanová,
H.: Růst dětí a jeho poruchy, Praha, Galén 1996, 11-41.
2.
Barker, D.J.P. et
al.: Fetal and infant origins of adult disease. London: British Medical
Journal, 1992, p.141-149.
3.
Svačina, Š.:
Nízká porodní hmotnost a pozdější riziko diabetu 2.typu a metabolického
syndromu. Vnitřní lékařství, 49, 2003, s.952-955.
4.
Phillips, D.I.W. :
Birth Weight and the Future Development of Diabetes, International Workshop-Conference
on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes care, 21 (Suppl 2), 1998, B 150.
5.
Knowler, W.,C.,
Pettitt, D., Saad, M., Bennett, P.: Diabetes mellitus in the Pima Indians:
incidence, risk faktors and pathogenesis, Diabetes Metab Rev, 6, 1990, p.1-27.
6.
Svačina, Š.:
Obezita a diabetes. 2000, Praha: Maxdorf, s.265-268.
7.
Jaquet, D., Leger,
J., Czernichov, P., Levy-Marchal, C.: The effect of in-utero undernutrition
on the insulin resistance syndrome. Curr Diab Rep, 2, 2002, p.77-82.
8.
Jaquet, D., Leger,
J., Chevenne, D., Czernichow, P., Levy-Marchal, C.: Intrauterine growth
retardation predisposes to insulin resistance but not to hyperandrogenism in
young women. J Clin Endocrinol Metab, 84, 1999, p.3945-3949.
MUDr.Dagmar
Horáková, Ph.D., Ústav preventivního lékařství LF UP, Hněvotínská 3,
77515 Olomouc, horakod@tunw.upol.cz