Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

HELLP SYNDROM

Hellp syndroma

R. Lipka

Gynekologicko- porodnické oddělení, Nemocnice Karviná IV-Ráj.

Přednosta MUDr.Petr Fiala

Strukturovaný souhrn

Cíl studie: Přehled dosavadních poznatků o patogenezi, patofyziologii, diagnostice a léčbě HELLP syndromu.

Typ studie: Literární přehled

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko porodnické oddělení, Nemocnice Karviná IV-Ráj.

Metodika: rešerše studií a publikací z medicínských webových databází, časopisů, učebnic.

Závěr: Článek pojednává o dosavadních poznatcích závažné těhotenské patologie jménem HELLP syndrom. Jsou uvedeny názory a postupy evropských i amerických pracovišť. Jestliže existuje jednota v definici, částečně i v diagnostických kritériích tohoto onemocnění, neplatí to o patogenezi, patofyziologii a léčbě HELLP syndromu. Ukončení těhotenství stojí na prvním místě léčebných modalit po stanovení diagnosy HELLP syndrom.

Úvod

HELLP syndrom je těhotenskou komplikací s velice závažnými následky pro matku i pro plod.  Incidence onemocnění je nízká, diagnostika obtížná, avšak každý porodník se dříve nebo později s touto patologií setká. V diferenciální diagnostice těhotenských patologií spojených s bolestí břicha, gastrointestinálními obtížemi, cefaleou, hypertenzí, proteinurií a poruchami krevní srážlivosti  je nutné vždy na toto onemocnění pamatovat. Od dob Louise Weinsteina, který poprvé seznámil lékařskou veřejnost s HELLP syndromem, se v pojetí a managementu onemocnění mnoho nezměnilo.                                                     

Definice

Multisystémové onemocnění charakterizované mikroangiopatickou mikrocytární anémií, hepatální dysfunkcí, trombocytopenií .Vyskytuje se jako závažná komplikace těžké  preeklampsie/3/. Preeklampsie je onemocnění vázané na gestaci s hypertenzí, proteinurií a/nebo otoky, vzniká po 20. týdnu těhotenství( kromě hydatidosní moly, non-imunního hydropsu plodu). Část autorů definuje HELLP syndrom jako samostatnou nosologickou jednotku.

Název HELLP syndrom je odvozen od hodnocení výsledků laboratorních vyšetření, které zároveň stanoví kritéria pro diagnózu onemocnění. Je to akronym prvních písmen: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count. Takto pojmenoval a popsal toto onemocnění na základě 29 případů komplikujících těžkou preeklampsii Louis Weinstein v roce 1982/33/. První zmínka v literatuře je však datována sto let dříve – Schmorl , r. 1892 (koagulační defekty a mikrotromby).

Incidence

Onemocnění se vyskytuje u  4-12% žen s preeklampsií, 10-50% žen s eklampsií,  v závislosti na diagnostických kriteriích pro HELLP syndrom /15/. Komplikuje 21% těhotenských trombocytopenií /11/. V České republice se vyskytuje HELLP syndrom ve 4-5/1000 porodů, v USA 7,6/1000 porodů. Nejvyšší incidence je u starších vícerodiček( věk nad 25 let) bílé rasy do 36 týdne těhotenství /6/. Častější výskyt je u plodů ženského pohlaví/12/. Přesná četnost výskytu onemocnění není známa, protože velká část případů není peripartálně diagnostikována.  V 70% se HELLP syndrom vyskytuje prepartálně ( 27. – 37. týden těhotenství), ve 30% případů postpartálně (nejčastěji do 48 hodin po porodu)/6/. Vysoká perinatální mateřská (1-4%) a fetální ( 5-25%) mortalita dokumentuje, jak závažné onemocnění HELLP syndrom je.  

Etiologie a patogeneze

Existuje několik teorií vzniku preeklampsie a HELLP syndromu, žádná z nich však samostatně nepodává plausibilní vysvětlení. Níže uvedené hypotézy se navzájem doplňují nikoliv vylučují.

1.     Abnormální trofoblastická invaze

Tato hypotéza předpokládá nedostatečnou (mělkou) nidaci a invazi trofoblastu do myometria. Stěna některých spirálních artérií zůstane nedotčena nebo zůstává svalová vrstva cévní stěny. Artérie si ponechávají úzký průsvit, jsou nadále silně reaktivní na vasomotorické podněty. V důsledku sníženého průtoku placentou vzniká její ischemizace, hypoxie a postupné poškozování ischémií cévního endotelu, který nadměrně uvolňuje  toxické a regulační látky do krevního oběhu (porucha rovnováhy mezi prostacyklinem a tromboxanem A2)/15/. Tímto může dojít k poškození jak organismu matky tak plodu. Je zajímavé, že incidence onemocnění koreluje s objemem placentární hmoty, který je větší u dvojčat, molárního těhotenství, non-imunního hydropsu plodu. Na poškozeném endotelu je rovněž indukována kaskáda hemokoagulačních procesů/16/. Nedostatečná invaze placenty může být způsobena poruchou exprese adhezivních molekul cytotrofoblastu. Hypoxie placenty pozitivně reguluje hladiny leptinu. Nadměrné koncentrace leptinu se vyskytují ještě před nástupem klinických symptomů preeklampsie a můžou být známkou hypoxie placenty/5/. Jsou i studie, které nepotvrzují tuto korelaci. Dalšími markery možného vzniku preeklampsie jsou uváděny:  placentární inhibin A a M-CSF 1. V séru matek s preeklampsií se vyskytují zvýšené koncentrace inhibinu A. Tento jev však pozorujeme i u poruch karyotypu plodu/25/. Zvýšené hodnoty cytokinu M-CSF 1 (macrophage - colony stimulating factor 1) v 18. týdnu gravidity předcházejí vznik preeklampsie/13/. Poslední studie, které rozvíjejí teorii abnormální cévní přestavby při časné placentaci, vysvětlují vznik preeklampsie poruchou rovnováhy mezi sekrecí angiogenních (VEGF, PLGF) a antiangiogenních (sVEGFR-1) proteinů. Disbalance je indukována redukovanou perfuzí, hypoxií placenty při abnormální placentaci. S-VEGFR-1 je solubilní forma receptoru pro VEGF( vaskulární endoteliální růstový faktor). Váže VEGF a inaktivuje jeho biologický účinek. Podpora proliferace, migrace a přežití endoteliálních buněk je mediována VEGFR-2  receptorem. PLGF (placentární růstový faktor) potencuje angiogenní odpověd VEGF. VEGF je rovněž mediátorem dilatačního efektu NO(oxidu dusnatého). Při preeklampsii jsou výrazně zvýšené koncentrace s-VEGFR-1, snížené koncentrace VEGF, PLGF /4/.                     

2.     Porucha imunologické adaptace

Fetoplacentární jednotka je z imunologického hlediska tolerovaným štěpem, který obsahuje otcovské antigeny. Porucha této tolerance zpomalí invazi trofoblastu do myometria. Vlivem nedostatečné tolerance placenty dochází k nastartování kaskády zánětlivé reakce, aktivace zánětlivých buněk, uvolňování mediátorů zánětu a poškozování cévního endotelu.  Přítomnost těchto pochodů dokumentují mnohé studie. Nedostatečná tolerance fetoplacentární jednotky může být způsobená poruchou exprese glykoproteinu HLA-G na extravilozním trofoblastu a přítomností anti-Gal protilátek, které můžou inhibovat invazi trofoblastu do myometria/15/. O imunologickém faktoru vypovídají rovněž epidemiologické studie, na základě kterých byl zjištěn zvýšený výskyt preeklampsie u pacientů používajících bariérové metody antikoncepce, u nullipar a multipar , které otěhotněly s novým partnerem. Délka expozice mužskému antigenu před koncepcí je inverzní k riziku vývoje preeklampsie /32/.

3.     Genetická predispozice

Četné studie ukázaly genetickou závislost vzniku preeklampsie, obzvláště pak těžké preeklampsie a eklampsie, které vykazují familiální výskyt. Riziko vzniku onemocnění v běžné populaci je 2-10%, u dcer preeklamptických matek je 4-5 x větší (22%), u sester 8-9 x větší (39%) /22/. Bylo navrženo mnoho modelů dědičnosti preeklampsie a mnoho specifických genových kandidátů (HLA DR4, locus mateřské susceptibility k preeklampsii na chromosomu 2p13, defekt NADH ubichinon reduktázy /15/, defekt endogenního retrovirového lidského genu pro syncytin( odpovídá za pravidelný vývoj  placenty) /17/, heterozygotní nosičství LCHAD atd.) pro vznik onemocnění. Žádný z navrhovaných modelů dědičnosti preeklampsie nebyl jednoznačně přijat. Na základě výše uvedených je jen možno říci, že  část onemocnění je genetického původu. Určitou roli odehrávají dle některých autorů vaskulární onemocnění, co do dědičných trombofilií jsou názory rozporuplné.   

4.     Hypotéza o působení kyslíkových radikálů a protektivní funkci jejich zametačů.

Tato teorie hlouběji rozebírá mechanismy poškození na úrovni uteroplacentární cirkulace a celého organismu matky. Nevylučuje výše uvedené teorie. Při preeklampsii vzniká pozvolna oxidativní stres, který s sebou nese poškození epitelu, narůstající poruchu v uteroplacentární cirkulaci, ledvinách, játrech, mozku a plicích matky. Poškození způsobují kyslíkové radikály, které vznikají ve vyšších koncentracích při preeklampsii, a poškozují různé buněčné i mimobuněčné struktury. Buněčné membrány jsou poškozovány peroxidací lipidů, fragmentací kyseliny hyaluronové dochází k vyšší penetraci místa poškození imunologickým systémem. Poškozením  DNA vznikají různé chromozomální aberace, mutace, nadměrná tvorba purinů , zvýšená tvorba kyseliny močové. Poškození kyseliny arachidonové způsobuje potlačení vzniku prostacyklinu ve prospěch TXA 2 a serotoninu s agregačními , aktivačními a vasokonstrikčními vlastnostmi /15,21,23/.  

5.     Hemodynamické změny.

Je to starší hypotéza , která předpokládá účast na vzniku preeklampsie zvýšeného srdečního výdeje v těhotenství. Zvýšený krevní objem a krevní tlak způsobuje nadměrnou dialataci a poškození kapilár v různých orgánech, vede tak k hypertenzi, proteinurii, otokům /32/.

6.     Abnormální lipidvoý metabolismus

Preeklamptické pacientky mají zvýšené hodnoty TAG a volných mastných kyselin, VLDL. Tyto změny jsou pozorovány mezi 16-18 týdnem těhotenství, jejich metabolický model je podobný jako u X- syndromu a syndromu insulinové rezistence. Volné mastné kyseliny se vážou ve zvýšeném množství na sérový albumín, který tak ztrácí svou antitoxickou plazmatickou aktivitu. VLDL jsou více náchylné k oxidativní modifikaci struktury a poškozují endotel cév( jeho vasodilatační, antiagregační, bariérové funkce) /15/. 

Patofyziologie HELLP syndromu a preeklampsie :

Proč  u některých pacientek s preeklampsií vzniká HELLP syndrom není známo. Stejně jako u preeklampsie dochází různými mechanismy k poškození  endotelu cévní stěny, avšak v daleko větší míře a s významnou aktivací koagulace. Poškozeným endotelem cévních stěn unikají  tekutiny do třetího prostoru, vznikají edémy  (periferní, CNS, plicní), narůstá hypovolémie, hemokoncentrace /15/. V patologicky nidovaných placentách narůstá oxidativní stres, produkce cirkulujícíh  toxických látek, které poškozují endotel. Mezi toxické látky počítáme například: produkty degradace peroxidace lipidů, STMB (placental syncytiotrofoblast microvillous membranes), cytokiny (TNF-alfa, IL-6) /10/. Dochází k poruše homeostázy syntézy vasokonstrikčních (tromboxan A 2, serotonin, endotelin 1) a vasodilatačních látek( PGI2) s dominací vasokonstrikce. Mnoho placentárních cév prokazuje známky akutní aterosy s nekrozou cévní stěny, luminální okluzí, agregáty fibrinu, destiček,“tukových“ makrofágů. Na poškozeném endotelu se aktivují destičky, neutrofily.Vzniká generalisovaný vasospasmus, aktivace koagulační kaskády, multiorgánové selhání. U preeklamptických matek a u IUGR (intrauterinní růstové retardace plodu) byly detekovány v mateřském séru zvýšené hladiny produktů degradace NO (oxidu dusnatého), které jsou v korelaci se zvýšenými koncentracemi neurokininu B(jediný placentární tachykinin ). Placentární neurokinin B stimuluje NO syntázu, tudíž produkci NO. Zvýšená produkce silného vasodilatancia NO je v rozporu s teoriemi vzniku preeklampsie. Recentní studie vysvětlují tento jev  jako kompenzatorní mechanismus uteroplacentární jednotky pro zlepšení  její perfuze cestou  nadměrné syntézy NO /5/. Dominujícím jevem u HELLP syndromu je hemolytická anémie, která je výsledkem destrukce erytrocytů při průchodu drobnými cévami s poškozeným endotelem a fibrinovými depozity. Vytváří se periportální a fokální parenchymatózní nekrózy s velkými hyalinními depozity fibirinu. Vznikají po krvácení do Disseho prostoru. Tyto drobné hematomy napínají jaterní kapsulu a způsobují epigastrickou bolest /24/. Preeklamptické ženy, u kterých převládá mezi orgánovým poškozením hyalinní přestavba arteriol jater, trpí častěji HELLP syndromem. Poškození jater se u HELLP syndromu projeví oproti preeklampsii ihned poklesem koagulačních faktorů syntetizovaných v játrech (VII, X, IX, popř. fibrinogenu), trombocytopenií, krvácením. Dalším průvodním jevem HELLP syndromu je trombocytopenie. Snad existuje neznámý faktor, který aktivuje intravaskulárně destičky s následným uvolňováním tromboxanu, serotoninu. Jmenované látky aktivují destičky, které agregují, dochází k jejich destrukci se současným poškozením endotelu. Jsou práce, které dokládají zásadní význam imunologického systému při patogenezi HELLP syndromu. Považují jej za formu zánětlivé reakce, na základě které se vyvíjejí další patologie jako hemolýza, trombocytopenie, multiorgánové selhání, poruchy koagulace. Důkazem mají být zvýšené koncentrace leukocytů, zánětlivých márkrů (TNF alfa), a příznivá odpověď na podání kortikosteroidů. Výše jmenované mechanismy způsobují dále poškození ledvin (glomerulární endotelióza, proteinurie, oligurie, tubulární nekróza -akutní selhání ), retiny (edém, krvácení, odchlípení), CNS (edémy, vasospasmus s projevy křečí, krvácení) /15, 26/. Patofyziologické pochody možno doplnit genetickou predispozicí, abnormálním lipidovým metabolismem a vytvořit mozaiku patogeneze preeklampsie a HELLP syndromu, do které jsou zakomponovány téměř všechny hypotézy vzniku /10/ (viz. Tabulka 1.).

Tab.1 Patofyziologie HELLP syndromu (podle  Edmondse K.D.1999 -10)

Predikce preeklampsie/HELLP syndromu:

Existuje mnoho klinických, laboratorních, genetických testů, které byly použity pro predikci onemocnění. Klinický význam testů je nízký. Jejich použití dosud nijak nezměnilo postup při prevenci, léčbě onemocnění, nevedlo ke snížení výskytu onemocnění. Testy mají různou prediktivní hodnotu, často obtížnou interpretaci. Žádná skupina žen neprofituje z jejich provádění. Je jasné, že ani jeden test spolehlivě nepredikuje vznik preeklampsie /HELLP syndromu. Přehled testů používaných pro predikci vzniku preeklampsie /HELLP syndromu:

Klinické:rodinná anamnéza, roll-over test, angiotensinový infuzní test, hodnoty MAP ve 2.  trimestru nad 90 mmHg , hodnoty RI a tvar dopplerovské křivky uterinní artérie /2/ (zvýšené hladiny dechových márkrů oxidativního stresu-  

 látky označované jako VOCs /21/) .

 Biochemické: sérové hladiny AFP/HCG, hladiny sérového inhibinu, fibronektinu, leptinu,  M-CSF 1, VEGF, PLGF,hodnoty hematokritu, hladiny AT III, PAI 1 a 2 (plasminogen activator inhibitors), beta- thrombomodulinu, hladiny kalcia  v  moči, poměr močového kalikreinu/kreatininu, hladiny malonyldialdehydu /15/ atd.

Genetické: HLA DR4, mutace genu HERV-W pro syncytin /17/, defekt NADH ubichinon reduktázy, lokus mateřské susceptibility pro preeklampsii na ch. 2p13, heterozygotní nosičství LCHAD atd.      

Diagnostická kritéria:

Obecně uznávanými diagnostickými kriterii pro diagnózu HELLP syndromu jsou následující :

Hemolýza :  - abnormální nátěr periferní krve s přítomností schistiocytů,

                        trojhraných erytrocytů, polychromázie.

                     -zvýšené hodnoty laktát dehydrogenázy LDH( >600 IU/l)

Elevované jaterní testy: -zvýšené hodnoty aspartátaminotransferázy AST ( >72

                                                                                                                        IU/l)

                                         - zvýšené hodnoty LDH ( >600 IU/l)

Trombocytopenie: snížená koncentrace krevních destiček PLT ( < 100 000/ul)

Nález  hemolýzy doplňují zvýšená koncentrace volného železa v séru, hyperkalémie, snížené hodnoty haptoglobinu, zvýšená koncentrace bilirubinu (nad 17 umol/l). Jmenované parametry dotvářejí  celkový obraz  hemolytické anémie. Přibližně 50% případů reprezentuje tzv. inkompletní HELLP syndrom (EL, HEL, ELLP, LP)/31/. Častým doplňkem uvedených diagnostických kritérií je klasifikace závažnosti onemocnění dle koncentrace krevních destiček do třech tříd, kdy nejzávažnější formou je třída 1 HELLP syndromu s počtem < 50 000 PLT/ul, dále třída 2 s koncentrací < 100 000PLT/ul, třída 3 s koncentrací < 150 000/ul/28/.  (viz. Tab.2)

Tab.2( Mississippi classification)/28/

Pacientky zařazené do 1. a 2. třídy HELLP syndromu mají signifikantně vyšší incidenci závažných komplikací jako je abrupce placenty, eklampsie a poruchy koagulace. Třída 3 HELLP syndromu má nízký klinický význam. Je dokládána rovněž inverzní lineární korelace mezi množstvím bílých krvinek (WBC) a počtem krevních destiček (PLT). Čím závažnější onemocnění , tím vyšší koncentrace leukocytů  /6/. Leukocytosa je popisována jako nonlymfocytární /29/. (viz. Tab. 3)

Tab.3 (Leukocytosa a klasifikace HELLP sy) /29/

Klinické symptomy:

Klinická manifestace je nespecifická. Mezi symptomy dominuje epigastrická bolest (50- 67%), nauzea, zvracení a bolesti hlavy (50%), malátnost, viróze podobný stav (flu-like sy) /28/. Hypertenze provázející preeklampsii je u 85% pacientek s HELLP syndromem, 15% pacientek má diastolu pod 90 mmHg, 15% pacientek je bez proteinurie. Přesto dochází k závažným komplikacím. K méně častým symptomům patří: poruchy zraku, projevy krvácivosti (hematurie, krvácení z GIT-u), bolesti v oblasti ramen a krku, ikterus , plicní edém, edém mozku, vysoký hmotnostní přírůstek s edémy.

Přehled klinických symptomů:

Krevní tlak             Projevy konečného orgánového postižení        oligurie pod 500ml/den

  -Systola nad 140              -Bolesti hlavy, zrakové projevy

  -Diastola nad 90              - Klonus nebo hluboká šlachová hyperreflexie

                                           -Epigastrická bolest( stálá)

Plicní edém                                                    Fetální projevy          

  -Dyspnoe                                                           -IUGR

  -Plicní diskomfort                                             -Oligohydramnion

  -Tachypnoe                                                       -Chybění pohybů plodu

  -Tachykardie,RDS dospělých                           -Patologická dopplerovská

                                                                                               velocitometrie

Differenciální diagnostika:

Nespecifické a četné klinické příznaky onemocnění, relativně široká škála laboratorních kritérií ztěžují diagnózu HELLP syndromu. Differenciálně diagnosticky odlišujeme HELLP syndrom od: trombotické trombocytopenické purpury (TTP), idiopatické trombocytopenické purpury (ITP), hemolyticko uremického syndromu (HUS), disseminované intravaskulární koagulace (DIC), paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH )/14/, lupus erythromatodes, akutního jaterního selhání, hepatální encefalopatie, virové hepatitídy, appendicitídy, cholecystitídy, pankreatitídy, gastroenteritídy, glomerulonefritídy, gravidární hyperemezy /15/. Nejsložitější a často nemožná je differenciace HELLP syndromu s mikroangiopatiemi jako TTP a HUS, zvláště při nástupu onemocnění ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Porod řeší HELLP syndrom, avšak u TTP a HUS dochází ke zhoršení průběhu onemocnění po porodu. Oba mají horší prognosu pro matku i pro plod. Mateřská mortalita je 15%, fetální mortalita je 30%(odumření plodu in utero, předčasný porod, IUGR). Rekurence onemocnění je 50%. Na diagnosu TTP/HUS je nutno myslet, jestliže pacientka do 48-72 hodin po porodu nereaguje na léčbu HELLP syndromu/preeklampsie. Pro TTP/HUS svědčí hemolytická anémie( HCT < 30% se shistiocyty v nátěru periferní krve) a trombocytopenie pod 100 000 PLT/ul ( často pod 20 000 PLT/ul). U TTP je závažnější trombocytopenie a neurologické abnormality (bolesti hlavy, porucha vědomí, křeče, hemiparéza), teplota, u HUS se často vykytuje akutní selhání ledvin. Hypertenze je u obou v 75% , krvácení je v 67% /11/. DIC vzniká zřídka. Dlouhodobé následky jako hypertenze a chronické selhání ledvin jsou u 44% případů TTP/HUS.  Léčbou první volby je plasmaferéza, kortikosteroidy /11/. Přehled diferenciální diagnostiky TTP, HUS, HELLP podává tabulka 4.  

Tab.4.(Diferenciální diagnostika ) /11/

 Komplikace a prognóza onemocnění:

Prognóza onemocnění závisí na stáří těhotenství při stanovení diagnózy. Není závislá na přítomnosti či nepřítomnosti různých klinických příznaků onemocnění. Zásadní léčbou je ukončení těhotenství, proto každé otálení může vést k velice závažným komplikacím mateřským i fetálním. Mortalita matek je 1-4%, fetální mortalita je 10-30%. Nejčastější příčinou smrti plodů je abrupce placenty, asfyxie a těžká nezralost. Plody mají vyšší riziko trombocytopenie, je u nich častější výskyt IUGR. Z mateřských komplikací jsou abrupce placenty (6%), plicní edém (6%), pleurální effuze(6%), akutní renální selhání (16%), DIC syndrom (až ve 21-38%), edém mozku, subkapsulární hepatální hematomy a jejich ruptura, subkapsulární lienální hematomy( jeden dokumentovaný případ ruptury subkapsulárního lienálního hematomu u HELLP syndromu), odchlípení retiny, makuly, krvácení do sklivce, eklampsie atd. Jedna ze studií sledovala regresi/progresi HELLP syndromu (class 1 a 2) pomocí laboratorních ukazatelů u všech diagnozovaných pacientek během deseti let. Došla k závěru, že onemocnění dosahuje svého vrcholu během 24-48 hodin po porodu. Čím delší je konzervativní léčba prepartálně, tím pomalejší je návrat laboratorních ukazatelů k normálu a proces zotavování /28/. Prognózu často zhoršuje inadekvátní léčba konzervativní či chirurgická při nesprávně stanovené diagnóze. Přehled výsledků studie viz. Tabulka 3.

Tab.3 (Regrese lab. parametrů)/28/

Přítomnost níže uvedených laboratorních a klinických symptomů zvyšuje riziko morbidity matky: laboratorní -PLT < 50 000(20 000)/ul, LDH > 1400 IU/l, CPK > 200 IU/l, ALT > 100 IU/l , AST > 150 IU/l, kreatinin > 1.13 mg/dl, oligurie <  100 ml/4 hodiny, klinické- epigastrická bolest, nauzea, zvracení , eklampsie, těžká hypertenze, abrupce placenty.

 Léčba:

A. Přehled léčebných modalit

Definitivní léčebnou modalitou HELLP syndromu je ukončení těhotenství. Toto pravidlo platí nadále. Poslední  dvě dekády přibývá věrohodných studií, na základě kterých je u určitých pacientek s HELLP syndromem doporučen konzervativní postup. Konzervativní postupy jsou používány na mnoha klinických pracovištích, zejména amerických, ale doposud ani jedna gynekologická a porodnická společnost nepřijala tento postup ve svých metodických pokynech jako standardní. Výsledky evropských studií jsou více skeptické s jasným doporučením ukončení těhotenství jako základní léčebné strategie HELLP syndromu. Konzervativní léčba znamená administraci kortikosteroidů (dexametazon, betametazon) v „High – dose“ režimech prepartálně mezi 24-32(34) týdnem těhotenství a dále postpartálně do doby zlepšení laboratorních a klinických příznaků HELLP syndromu. Současně jsou aplikovány doposud známé léčebné postupy jako volumexpanze (kontrolovaná), antikonvulziva (MgSO4), antihypertenziva (metyldopa, beta- blokátory, blokátory kalciového kanálu, labetalol, dihydralazin), hemoterapie (krevní transfuze, destičkové náplavy, mražená plasma)  za kontroly aktuálního stavu matky i plodu in utero. Laboratorně na zvířatech jsou zkoušeny prostacyklin, blokátory S2 receptoru ( serotoninový 2 receptor), blokátor tromboxanové syntetázy. Méně často je používaná plasmaferéza, dialýza. Přehled a úvaha o konzervativních postupech:

1.MgSO4

 Magnésium sulfát zůstává lékem první volby při prevenci a léčbě křečí u preeklampsie , HELLP syndromu, eklampsie. Dle posledních publikovaných reviews v Cochranově    databázi předčí v prevenci křečí fenytoin a diazepam. Antagonizuje vápník na buněčných   membránách i intracelulárně, podporuje uvolňování prostacyklinu, snižuje uvolňování katecholaminů. Efektem působení je snížení vasospasmů, dilatace cév, zvýšení průtoku ledvinami, dělohou , mozkem, blokáda agregace a aktivace destiček, tokolýza. Magnésium podáváme u každé těžké preeklampsie, HELLP syndromu, eklampsie, a mírnějších forem preeklampsie před porodem.

2.Antihypertenziva

Je prokázan příznivý efekt antihypertenziv při léčbě těžké preeklampsie( diastola nad 110 mmHg). Cílem léčby je prevence vaskulárního poškození vysokým  tlakem, bez nadměrného snížení krevníko tlaku, které způsobí snížení uteroplacentární perfuze. Perorální preparáty( metyldopa, beta blokátory bez ISA aktivity- metoprolol, blokátory kalciového kanálu- nifedipin) podáváme při diastole nad 95 mmHg.

Při hodnotách diastoly nad 110 mmHg aplikujeme léčiva intravenosně: dihydralazín (lék 1. volby), labetalol ( lék 2. volby), méně nitroprusid sodný, nitroglycerín. Dle  Cochranovy databázy je doporučeno používat léky, se kterými máme klinické zkušenosti, známe negativní působení na matku a plod. Nedoporučují se diazoxid a ketanserin. Pozn.: ve světové literatuře je lékem první voby dihydralazín, u  nás pro nedostupnost na trhu je lékem první volby labetalol.

   3. Volumexpanze

Pacientky s diagnózou preeklampsie /HELLP syndrom mají kontrahované cévy se sníženým intravaskulárním volumem. Prvním krokem po stavovení diagnozy má být expanze intravaskulárního objemu tekutin pro zlepšení mateřské systémové a uteroplacentární cirkulace. Volumexpanze musí být velice opatrná, protože je porušena permeabilita cévní stěny a existuje riziko předávkování tekutin, vzniku plicního a cereberálního edému při nízkém koloidním osmotickém tlaku matky. Opakovaná volumexpanze může být aplikována jedině za kontinuálního monitoringu stavu matky a plodu. Největší riziko předávkování tekutinami je po porodu, kdy obvykle roste intravenosní objem tekutin.

4. Kortikosteroidy

Podávání kortikosteroidů je samozřejmé pro maturaci plicní zralosti před dokončeným 34. týdnem gestace u předčasných porodů. Byl zjištěn rovněž příznivý efekt na laboratorní i klinické symptomy matky u HELLP syndromu. Řada studií prokázala příznivý vliv na hodnoty krevního tlaku, snížení dávkováni antihypertenziv, zmírnění závažnosti anémie, trombocytopenie, snížení nutnosti podávní krve, krevních destiček, rychlejší návrat laboratorních parametrů HELLP syndromu do normálu, rychlejší nástup diuresy /28/. Tento efekt byl pozorován u těhotenství mezi 24-34 TG při podávání kortikosteroidů v „High-dose“ režimech 48-72 hodin před porodem a po porodu do normalizace klinických a laboratorních ukazatelů HELLP syndromu (PLT 100 000/ul a více,normalizace AST/ALT,LDH). Jediným parametrem , který neprokázal zlepšení byly renální funkce /20/. Není to standartní postup. Nadále platí, že základní léčbou HELLP syndromu je ukončení těhotenství. Dosud neznáme krátkodobé a dlouhodobé efekty kortikosteroidů na plod. Kortikosteroidy jsou používány na mnoha amerických pracovištích za předpokladu, že se jedná o perinatologické centrum, že aktuální stav plodu a matky dovolují aplikaci po dobu nezbytně nutnou pro indukci plicní zralosti (48-72 hodin v High-dose režimech), eventuálně při překladu matky na vyšší klinické pracoviště s diagnozou HELLP syndromu, pokud transfer neohrozí stav matky ani plodu/6/. Po porodu jsou používány kortikosteroidy i na četných evropských pracovištích. High-dose režimy znamenají podávání dexametasonu 10 mg / 12 hodin i.v. ve čtyřech dávkách(betametasonu 12 mg/24 hodin i.v. ve dvou dávkách) před porodem a v identickém dávkování po porodu do normalizace laboratorních a klinických symptomů HELLP syndromu. Poté jsou aplikovány ještě dvě poloviční dávky /20,30/.

5. Prostacyklin, inhibitory tromboxanové syntetázy

Léky, které působí jako silné vasodilatátory a inhibitory agregace destiček. Efektivita léčby u psů pro prostacyklin jako antiagregačního léčiva byla 97%. Prostacyklin byl úspěšně použit rovněž u několika případů trombocytopenie a  HELLP syndromu lidí/6/,/9/.

6. Blokátory serotoninového receptoru 2

Serotonin způsobuje agregaci destiček a je silným vasokonstriktorem. Má významnou úlohu v patogenezi preeklampsie. Proto léky blokující S2 receptor jsou zkoušeny při léčbě preeklampsie, HELLP syndromu. Ketanserin prokázal příznivý efekt na koncentraci PLT, snížení jaterních enzymů, výskyt HELLP syndromu post partum u lidí/6/.

7. Plasmaferéza

Stejně jako u jiných mikroangiopatií(TTP/HUS) byla zkoušena výměnná plasmaferéza mraženou plasmou u  HELLP syndromu. Pro riziko infekce a vysokou cenu není doporučována/19/.

B. Léčebná strategie HELLP syndromu:

1.Přesně stanovená diagnoza

2. Vyšetření stavu matky

Vyšetření hemogramu (PLT pod 100 000/ul), jaterních testů( ALT/AST, LDH), renálních funkcí (kreatinin, urea, příjem/výdej tekutin, hodinová diuresa), hladina bilirubinu (nekonjugovaného), monitoring hodnot krevního tlaku, pulzu, dýchání. Dále vyšetření biochemických parametrů séra, moči, hemokoagulačních parametrů. Sledování klinických symptomů. Opakování laboratorních testů v odstupu 12-24 hodin, případně častěji/8/. Pokračování v diferenciální diagnostické rozvaze.

3. Vyšetření stavu plodu

Určení gestačního stáří plodu. Vyšetření stavu plodu in utero (fetal well-being) pomocí CTG (non stress test, popřípadě oxytocinový zátěžový test), ultrazvuku – množství plodové vody, růst plodu, morfologie placenty, dopplerovské umbilikální velocitometrie (popřípadě průtoky v arteria cerebri media), biofyzikálního profilu plodu /15/. Kortikoidy podáváme mezi 24.- 34. týdnem gestace pro indukci plicní zralosti, zlepšení neonatální funkce plic, zlepšení perinatálních výsledků /20/.

4. Volumexpanze

Podáváme i.v. krystaloidy 75- 130 ml/hodinu(np.: 1 l Ringer laktátu /12 hodin) za stálého sledování výdeje moči, bilance tekutin( celkový příjem/výdej tekutin). Diuresa se má udržovat mezi 30-40 ml/ hodinu, nemá klesnout pod 100ml/4 hodiny (600 ml/24 hodin). Při  přetrvávající oligurii přidáváme koloidy 100-200ml ( 5-20% albumin), monitorujeme vitální parametry, oxygenaci matky, známky předávkování tekutinami, dále možno podat nízké dávky dopaminu. Kontrolujeme osmolalitu séra, iontogram, hladiny urey, kreatininu. Selektivně měříme centrální venosní tlak- CVP (přetrvávající oligurie pod 100 ml/4 hodiny, krvácení) /6,8/.    

5. Prevence křečí

Lékem první volby je MgSO4, který podáváme obvykle v dávkách 4- 6 g v bolusu během 20-ti minut, udržovací dávka je 1-3g/hodinu, kdy výši dávky predikují renální funkce příjemce. Magnésium se podává obvykle v infuzi s glucosou (5% 500 ml). Známky předávkování MgSO4 jsou při překročení sérových hladin nad 8 mEq/l (terapeutické hladiny 3-7 mEq/l). Jsou charakterizovány bradypnoe (méně než 15 dechů/min), somnolencí, nemožností vybavení patelárního reflexu, oligurií, poruchou srdečního rytmu( zástavou). Antidotum jsou calcium gluconicum 960 mg, calcium chloratum 1 g podávané intravenosně. Při kontraindikaci MgS04 podáváme fenytoin v úvodní dávce 15 mg/kg, terapeutická dávka je 10-20 ug/ml. Srdeční frekvenci a TK monitorujeme co 5 minut /15,27,26/. 

6. Kontrola hypertenze

Cílem léčby hypertenze je prevence poškození cévní stěny. K poškození cévní stěny dochází při MAP (středním arteriálním tlaku) nad 140 mmHg. Výši dávkování léku určují hodnoty TK matky. Maximální hodnoty TK při léčbě nemají přesahovat 160/110 mmHg, minimální hodnoty diastoly nemají poklesnout pod 85 mm Hg. Při diastole pod 85 mmHg dochází ke snížení uteroplacentární perfuze a riziku hypoxie plodu. Léčbu začínáme obvykle při hodnotách diastolického tlaku nad 110 mmHg intravenosně podávanými léky, při hodnotách =/>95(100) mmHg stačí perorální léky.  Podle jiných doporučení začínáme terapii při hodnotách systoly nad 150 mHg a cesta podání (intravenosně/perorálně) závisí na závažnosti hypertenze. Z perorálních léků aplikujeme metyldopu (125-250 mg/3 x denně), metoprolol (50-100 mg /3x denně) labetalol (u nás téměř nepoužívaný p.o.), nifedipin (tento při náhlých zvýšeních TK – rozkousat a polknout, nebo k sublinguální resorpci 5-10 mg tbl.) /1/. Lékem první volby pro i.v. podání je dle světové literatury hydralazín  25-50 mg v kontinuální infuzi (infuzní pumpa), dávkování se řídí podle odezvy TK. Lékem druhé volby  je labetalol, který podáváme s rychlostí 50 mg/hodinu, možno zvyšovat dle odpovědi do max. dávky 160mg/hodinu (od hodnot 100 mg/hodinu začíná porucha perfuze placetny). Jiné schéma dávkování je 20 mg bolus a poté v odstupech 10-15 minut dle hodnot TK zvyšujeme na 40mg, 80 mg až do celk. dávky 300 mg. Na našem trhu je dihadralazín nedostupný, proto je lékem první volby labetalol.  Při selhání výše uvedených i.v. preparátů podáváme nitroprusid sodný (jen při hypertenzní krizi, působí rychle, dlouhodobě, silný rebound fenomén, fotosenzitivita) 0.25 ug/kg/min do 10 um/kg/min. Před zahájením  antihypertenzní terapie zvyšujeme intravaskulární objem tekutin, podáváme MgSO4 /15,6,26,32/.

7. Hemoterapie

Při léčbě HELLP syndromu je vhodné doplnit existuje-li deficit koagulačních faktorů převody krevní plazmy za současného preventivního podávání heparinu (profylaktické dávky) /18/. Při závažném deficitu destiček (pod 20 000 pro vaginální porod, pod 50 000 pro abdominální porod) podat destičkové náplavy /20/. Vhodný neustálý koagulační monitoring včetně tromboelastogramu.

8. Vedení porodu, a optimální perinatální péče

Ukončení těhotenství je  doposud jedinou doporučenou léčbou HELLP syndromu. Vhodnou dobou pro ukončení těhotenství je 32-34 týden textace /6/. Při ohledu na gestační stáří plodu, aktuální stav plodu in utero, polohu plodu, připravenost porodních cest, aktuální stav matky volíme způsob ukončení těhotenství. Dle literatury je doporučeno ukončit těhotenství s HELLP syndromem vaginálně. Samotný HELLP syndrom není indikací k ukončení těhotenství per.S.C. /6/. Důvodem je vysoká mateřská morbidita po S.C. Před 32 TG při dobrém stavu matky i plodu in utero možno odložit porod o 24-48 hodin pro aplikaci kortikoidů (viz. Kortikoidy). Těhotenství mladší než 32 TG jsou častěji ukončována per S.C. (nepříznivé cervix skore, dlouhá doba indukce porodu a možné zhoršení klinického stavu matky i plodu). Vyjmenované údaje o ukončení těhotenství jsou závěry různých klinických studií. O způsobu ukončení těhotenství rozhodují aktuální klinické okolnosti, kterými je nutno se řídit. Při abdominálním ukončení těhotenství jsou doporučeny následující postupy: dolní střední laparotomie (dle světové literatury je laparotomie sekundum Pfannenstiel stejně dobrá jako dolní střední laparotomie /6/), korporální hysterotomie při nerozvinutém dolním segmentu a patologických polohách plodu, spontánní porod placenty, neperitonealizovat jizvu (sníží riziko vzniku hematomu), drénovat dutinu břišní, subfasciální prostor (drenáž podkoží nesníží signifikantně výskyt komplikací). Při hodnotách destiček pod 50 000/ul aplikovat destičkové náplavy (6-10 jednotek v době incize kůže, 6 jednotek při difusním krvácení během operace nebo 1 jednotka/10 kg tělesné hmotnosti ) /11/. Je možno použít celkovou i svodnou anestezii (dle klinických okolností- trombocytopenie versus patologie dýchacích cest) znova dle zkušeností anesteziologa s tím kterým typem anestézie. Pacientky s HELLP syndromem mají rodit v perinatologických centrech, kde je adekvátní péče o nezralé plody, kdy nejčastější příčinou mortality novorozenců je právě prematurita.  

9. Intenzivní postpartální péče

Po porodu pacientku s HELLP syndromem, nehledě na způsob vedení porodu, překládáme na JIP. Elevace jaterních testů, maximální pokles destiček jsou 48-72 hodin po porodu.  Sledujeme parametry HELLP syndromu: snažíme se zabránit poklesu destiček (náplavy destiček + postpartální kortikoidy- dexametazon 10 mg/12 hodin do zlepšení klinickýh a laboratorních výsledků, poté ještě  2x5 mg i.v./12 hodin), hlídáme hodoty LDH( hepatoprotektiva, dieta), hlídáme hodnoty TK (systola pod 150, diastola pod 100mmHg). Sledujeme funkci ledvin: diuresa se má udržet nad 100 ml během dvou konsekutivních hodin bez diuretik. Při chybění klinického zlepšení a laboratorního zlepšení HELLP syndromu více jak 72- 96 hodin po porodu uvažujeme o multiorgánovém selhání nebo o nesprávné úvodní diagnóze ( HUS, TTP) /11,6/. 

 C. Doporučení dalšího těhotenství

Riziko rekurence různých forem těhotenské hypertenze po prodělané preeklampsii je dle různých sdělení 25-43%. Ženy , které prodělaly HELLP syndrom a eklampsii před 32 týdnem gestace mají riziko rekurence v dalším těhotenství 20-30%. Preventivní opatření vzniku preeklampsie, HELLP syndromu jsou málo účinná. Není přesně vyselektovaná skupina žen, která bude profitovat z prevence. Mezi látky používané k primární prevenci patří kalcium (1500mg/den od 2. trimestru) , magnesium, vitamín C (1000mg/den od 2. timestru), vitamín E( 400 IU/den od 2. trimestru), olej z mořských ryb, aspirin (50-60 mg/den před 16(12) TG ), dipiridamol. Léčba těmito preparáty není bez rizika. Metaanalýza výsledků studií pro prevetivní podávání protidestičkových léků (s a bez heparinu) nepotvrdila prospěšnost aplikace. Ženy, které prodělaly preeklampsii, mají v budoucnu vyšší riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění( především skupina se zvýšenými koncentracemi homocysteinu a oxidovaného homocysteinu v krvi). 

  Závěr

 Do dnešního dne se vedou spory ohledně definice, etiologie, patogenezy a léčby syndromu HELLP. Závažnost potenciálních komplikací, nepředvídatelný průběh, dynamika onemocnění, vysoká mateřská i fetální mortalita vysvětlují proč je ukončení těhotenství  na prvním místě léčebných modalit HELLP syndromu/28/. Ukončení těhotenství má být mezi 32-34 týdnem gestace. O způsobu ukončení těhotenství rozhodují klinické okolnosti, je preferován vaginální porod. Kortikosteroidy stanoví určitý příslib do budoucna v léčbě HELLP syndromu pro snížení mateřské a perinatální morbidity/mortality.

Literatura

1.     Brown, MA., Buddle, ML., Farell, T., Davis, GK.: Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 187: p. 1046-1050.

2.     Bush, KD., O´Brien, JM., Barton, JR.: The utility of umbilical artery Doppler investigation in women with the HELLP ( hemolysis elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001, 184: 1087-9.

3.     Čech, E., Hájek, Z., Maršál, K., Srp, B.: Porodnictví, Praha: Grada Publishing, 1999, s.213-214.

4.     Chaiworapongsa, T., Romero, R., Espinosa, J., Bujold, E., Kim, YM. Gonclaves, LF.: Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysjology of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190: p. 1541-1550.

5.     D´Anna, R., Baviera, G., Corrado, F., Crisafulli, A., Ientile, R., Buemi, M., Squadrito, F.: Neurokinin B and nitric oxide plasma levels in pre-eclampsia and isolated intrauterine growth restriction. BJOG,  2004, 111: p.1046- 1050.

6.     Danukusumo, D.: The management of preeclampsia complicated by HELLP syndrome.//www.gfmer.ch/Endo/Course 2003.

7.     Dekker, GA., Sibai, BM.: Etiology and pathogenesis of preeclampsia, current concepts. Am. J. Obste. Gynecol, 1998, 179:  p.1359- 1375.

8.     Drakeley, AJ., Le Roux, PA., Anthony, J., Penny, J.: Acute renal failure complicating severe preeclampsia requiring admission to an obstetric intensive care unit. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 186: p. 253-256.

9.     Duley, L., Henderson- Smart, D., Knight, M.: Antiplatelet drugs for prevention of preeclampisa and its consequences: systermatis review. BMJ, 2001, February 10,322: 329- 333.

10. Edmonds, KD.: Dewhurst´s Textbook of Obstetrics and Gynecology for Postgraduates, 6th ed., Blackwell Science, 1999, p. 166-176.

11. Fisher, R.: Trombocytopenia in pregnancy. //www.emedicine.com/

12. Hall, DR.: Early onset, severe preeclampsia and HELLP syndrome: sex ratio of infants. Journal of Obstet. and Gynaec., 2002, 20: p.636

13. Hayashi, M., Okhura, T., Inaka, N.: Elevation of serum macrophage colony stimulating factor before the clinical manifestation of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 189: p. 1356-1360.

14. Higgins, SP., McMahon, LP., Brennecke, SP.: Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in pregnancy- not to be confused with preeclampsia or HELLP syndrome. Case report nad literature review. Jornal Obstet. and Gynaec., 2004, 24: p. 83- 91.

15. Hájek, Z., a kol.: Rizikové a patologické těhotenství, Praha: Grada Publishing, 2004, s. 95-107.

16. Holthe, MR., Staff, AC., Berge, LN., Lyberg, T.: Different levels of platelet activation in preeclamptic, normotensive pregnant, and nonpregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190: p. 1128-1134.

17. Knerr, I., Beinder, E., Rasher, W.: Syncytin, a novel human endogenous retroviral gene in human placenta: Evidence for its dysregulation in preeclampsia and HELLP syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 186: p. 210- 213.

18. Kvasnička, J.: Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi, Praha: Grada Publishing, 2004, s. 198-199.

19. Martin, JN., Files, JC., Black, PG., et al.: Plasma exchange for preeclampsia. I. Postpatum use for persistently severe preeclampsia- eclampsia with HELLP syndrome. Am.J. Obstet. Gynecol. 1990, 162: p. 1000-1006. Abstract.

20. Martin, JN., Thigpen, BD., Rose, CH., Cushman J., Moore, A., May, WL.:  Maternal benefit of Higgh – dose intravenous corticosteroid therapy for HELLP syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 189 : p. 830-834.

21. Moretii, M., Phillips, M., Abdouzeid, A., Cataneo, RN., Greenberg, J.:  Increased breath markers of oxidative stress in normal pregnancy and in preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190: 1184-90.

22. Nilson, E., Ros Salonen H., Cnattingius, S., Lichtenstein, P.:  The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study. BJOG, 2004, 111: p. 200-206.

23. Raijmakers, MTM., Roes, EM., Zusterzeel, PLM., Steegers, EAP., Peters, WHM.: Thiol status and antioxidant capacity in women with a history of severe pre-eclampsia. BJOG, 2004, 111:  p.207- 212.

24. Reece, AE., Hobbins, JC., Mahoney, MJ., Petrie, RH.: Medicine of the fetus and mother, J. B. Lippincott Company, 1992, p. 1079-1080.

25. Salomon, LJ., Benattor, C., Andibert, F., Fernandez, H., Duyme, M. Taieb, J., Frydman, R.: Severe preeclampsia is associated with high inhibin A levels and normal leptin levels at 7 to 13 weeks into pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 189: p. 1517- 1522.

26. Shah, AK.: Preeclampsia and eclampsia. //www.emedicine.com/neuro/

27. Sibai, BM.: Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: lessons learned from recent trials. Am.J. Obstet. Gynecol., 2004,190: 1520-1526.

28. Solheim, LJ., Bernstein, PS.: High-Dose Corticosteroids in the Treatment of HELLP Syndrome. Medscape Ob/Gyn and Womens Health 9(1), 2004, /Medscape/.

29. Terrone, DA., Rinehart, BK., May, WL., Moore, A., Magann, EF., Martin, JN.: Leukocytosis is Proportional to HELLP syndrome Severity: Evidence for an Inflammatory Form of Preeclampsia. South Med. J., 2000, 193: p. 768-771/medscape/

30. Vigil-De Garcia, P., Garcia- caceres, B.: Dexametasone in the post partum treatment of HELLP syndrome. Int. J. Gynecol. Obstet., 1997, 59: 217-221.

31. Van Bogaert, LJ.: Complete versus partial HELLP syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 1997, 176: p. 1120-1121.

32. Warden, M.:  Preeclampsia (Toxemia pregnancy) // www. emedicine. com med/

33. Weinstein, L.: Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low

            platelet count.  A severe consequence of hypertension in pregnancy. Am.

            J. Obstet. Gynecol., 1982 , 142: p. 159-167.

MUDr.Roman Lipka  Gyn. por. oddělení NsP  Karviná Ráj, Vydmuchov  399/5