Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

VAGINÁLNÍ APLIKACE LÉKŮ

Vaginal drug administration

D. Driák

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a FN Na Bulovce, Praha, přednosta prof. MUDr. Michael Halaška, Dr.Sc.

Souhrn

Vaginální aplikace léků slouží především k lokálnímu účinku. Díky resorpční schopnosti vaginální sliznice může být dosaženo dostatečných hladin i k celkovým účinkům. V poslední době se zaměřuje pozornost na celkové účinky po vaginálním podání léčiv v řadě indikací.

Summary

In particular, vaginal drug administration serves for the local effect. Due to the absorption property of vaginal mucosa,  sufficient concentrations for systemic effects might be reached, too. Recently, systemic effectivity has been focused after vaginal delivery of medicaments in many indications. 

Úvod

Farmakologické postupy zahrnují řadu aplikačních cest léčivých přípravků. Cílem jsou účinky lokální nebo systémové. Až na výjimky prakticky všechna léčiva mohou přestupovat do krevního řečiště. Topicky podávaná léčiva mají systémové účinky malé nebo zanedbatelné.

Při lokální aplikaci léků na kůži nebo sliznice (do spojivkového vaku, do nosu, hrdla, kloubu, pochvy) nebo při perorálním podání nevstřebatelných anacid a některých laxativ není celkových účinků dosaženo. K dosažení místně vysokých a pro jiné orgány toxických koncentrací léčiv se používají cesty intrathékální, intrapleurální a intraperitoneální.

Nejběžnější cestou k dosažení systémového účinku je aplikace perorální. Tím se rozumí přívod léčiv ústy s pasáží do žaludku a dalších oddílů trávicího ústrojí, kde teprve dochází ke vstřebávání (enterální). Perorální podání je velmi snadné a obrovská plocha zažívacího traktu umožňuje dostatečnou absorpci. Parenterální aplikace znamená přívod léčiva jiným způsobem než gastrointestinálním traktem [12].

Další možnosti využívající absorpční schopnosti sliznic zažívacího ústrojí jsou cesty sublingvální, bukální a rektální. Absorpcí ze sliznic respiračního traktu je celkový efekt dosažitelný při podání intranasálním nebo inhalačním. Transdermální přívod se používá k vyvolání systémových účinků nanesením látky na kůži. Injekční cestou lze aplikovat přípravky přímo do cévního oběhu, čímž se obchází absorpce. Nejčastější přístup je intravenózní periferní nebo centrální, vzácně intrakardiální nebo intraarteriální. Vedle toho lze injekcí vytvořit depo, z něhož se lék pomalu a postupně resorbuje do oběhu – intramuskulární nebo subkutánní [12]. Depo v organizmu vzniká rovněž po aplikaci intrauterinní. Výhodou depotní aplikace je možnost dosáhnout několikatýdenní i dlouhodobější léčby jednou aplikací. Další výhodou parenterální cesty je vyhnutí se jaternímu first-pass efektu. Jelikož látka není játry primárně metabolizována, je možné snížit podávanou dávku.

Charakteristiky ideální aplikační cesty jsou jednoduchost použití, nebolestivost pro pacienta, diskrétnost, reversibilita, vysoká biologická dostupnost při nízké variabilitě, možnost samoaplikace, minimální zásah do režimu a denního života, minimální interakce s jinými léky [2].

V posledních letech je věnována rostoucí pozornost podání léků k systémovému účinku cestou per vaginam. Většina léků aplikovaných vaginálně slouží k lokálnímu účinku -  antimikrobiální působení, restituce vaginální mikroflóry, prevence postmenopauzální atrofizace sliznice. Část přípravků po absorpci vaginální sliznicí dosahuje sérových hladin dostatečných pro systémový efekt.

Anatomie vagíny

Vagína je v učebnicích anatomie presentována jako dutý orgán směřující přímo kraniodorsálně směrem k promontoriu. Nákresy znázorňující vagínu jako rovnou trubku činí nesprávný dojem, že předměty uložené do vagíny z ní mohou snadno vypadnout. Znalosti  lidské anatomie byly primárně založené na pitvách mrtvol, u nichž degradační procesy změnily normální anatomické poměry. Zejména jde o ztrátu podpory endopelvickou fascií a m. levator ani. Podle kolpografie in vivo je vagína za fysiologických podmínek zahnutý orgán sestávající ze dvou částí: kaudální konvexní a širší kraniální, která je u stojící ženy situována téměř horizontálně. Úhel mezi osami horní a dolní části je 130 ° [2].

Průměrná délka zadní stěny vagíny je 8-12 cm. Na příčném řezu je pochva kolabovaný orgán, jejíž přední a zadní stěna se dotýkají. Pochva v pánvi prochází dvěma svalovými diafragmami: diafragma urogenitale a diafragma pelvis. M. bulbocavernosus urogenitální diafragmy a m. pubococcygeus pelvické diafragmy slouží jako svěrače introitu.

Vagína fertilní ženy obsahuje četné záhyby zvané rugy. Rugy zajišťují distensibilitu pochvy a zvětšují plochu poševní stěny na cca 60 cm2 [2].

Cévní zásobení tvoří rozsáhlou arteriální síť obklopující pochvu. Pochází z mnohočetných párových zdrojů: kraniálně z aa. vaginales původem z uterinních artérií, zezadu větve pocházející z a. rectalis media, kaudálně větve z a. pudenda interna [5, 7]. 

Venózní systém je podobně složitý. Plexus venosus vaginalis je součástí plexus uterovaginalis, který má spojky k plexus venosus rectalis a vesicalis. Odtok z pletení zajišťují stejnojmenné žíly [5]. Vény vaginální, uterinní, vesikální a rektosigmoideální ze střední a horní části pochvy odvádějí krev do v. cava inferior a bypassy do hepatálního portálního systému [2]. Jelikož mezi vagínou a dělohou jsou rozsáhlá cévní spojení, předpokládá se „first uterine pass efect“ při vaginální aplikaci hormonů. Vaginálně aplikovaný progesteron indukuje sekreční transformaci endometria již při nízkých sérových koncentracích, progesteron se predilekčně distribuuje do dělohy. Přímý přechod progesteronu do dělohy je teoreticky primárně zodpovědný za endometriální změny. Podle některých zdrojů je endometriální koncentrace progesteronu vyšší po vaginální aplikaci než po intramuskulární, stejně tak endometriální koncentrace estradiolu je po vaginální aplikaci vyšší než po podání stejné dávky p.o. Zatím nejsou dostupná data o endometriální koncentraci progestinů nebo ethinylestradiolu po vaginálním podání [2].

Nervy vagíny pocházejí ze dvou zdrojů. Periferní primárně zásobují kaudální čtvrtinu pochvy a činí ji velmi sensitivní. Nejbohatší na sensitivní zakončení je podélný val v přední stěně pochvy, kde probíhá uretra, okrsek zvaný carina urethralis vaginae [7]. Autonomní vlákna zásobují kraniální ¾ pochvy. Autonomní vlákna odpovídají na natažení a jsou méně citlivá na bolest a teplotu. Navíc v kraniální části pochvy je málo sensorických vláken, což tuto oblast činí relativně necitlivou. To je důvod, proč ženy pouze vzácně pociťují lokalizované sensace nebo dyskomfort při zavádění tampónů, čípků nebo vaginálních kroužků a často si ani přítomnost těchto předmětů v pochvě neuvědomují [2].

 Histologie vagíny

Stěna pochva se skládá ze 4 histologických vrstev: sliznice, vazivo, svalovina a adventicie. Sliznice (tunica mucosa) je kryta mnohovrstevným dlaždicovým nerohovějícím nesekrečním epitelem. Na bazální membránu nasedá jedna řada buněk bazálních, 5-8 vrstev buněk parabazálních a dále několik vrstev buněk intermediálních a povrchových (superficiálních) prekeratinizovaných. Deskvamující keratinizované epitelie s pouhým náznakem rohovění (obsahující  malé množství keratohyalinu) se odlupují do lumina pochvy a jsou nahrazovány novými vrstvami.

Vrstvou pod epitelem je lamina propria tvořená řídkým vazivem s vlákny kolagenu a elastinu. Je bohatá na cévní a lymfatické spojky a nervová zakončení.

Třetí vrstvou je lamina muscularis, svalová vrstva z hladkých vláken orientovaných ve vnitřní partii převážně cirkulárně, v zevní převážně longitudinálně.

Poslední vrstva adventicie se skládá z hustšího kolagenního vaziva s velkými cévními a nervovými plexy. Plynule přechází do okolního vaziva, parakolpia [2, 5, 7].

Fyziologie vagíny

Fyziologie pochvy je ovlivněna věkem, hormonální saturací, těhotenstvím, změnami pH pod vlivem estrogenizace, menstruace, ejakulace, fyziologické nebo patogenní poševní  mikroflóry. Ve fyziologii poševní sliznice hrají klíčovou roli ženské pohlavní hormony. Několik týdnů po narození děvčete je genitál vlivem mateřských hormonů estrogenizovaný, tvoří se neinfekční fluor neonatalis purus a je přítomen laktobacil. Během 3-8 týdnů vliv estrogenů mizí, úbytek estrogenizace epitelu je v cytologickém obraze dobře patrný. Prepubertální hladina hormonů je nízká, hlen a laktobacily chybí, tloušťka poševní stěny a obsah glykogenu v epiteliálních buňkách je malý. Nízký epitel se skládá jen z 5-8 vrstev parabazálních buněk, čemuž odpovídá hladina estradiolu v séru nižší než 10 pg/ml. pH je neutrální nebo lehce alkalické. V pubertě s nárůstem hormonálních hladin vzniká silná poševní stěna, vyzrávají všechny vrstvy epitelií včetně superficiálních, celkem 25 vrstev [2]. Plné estrogenizaci před ovulací odpovídají sérové koncentrace estradiolu vyšší než 100 pg/ml. Vlivem progesteronu po ovulaci se zvyšuje obsah glykogenu v odlupujících se epiteliích. Opět se množí  laktobacily a pH klesá až na hodnoty silně kyselé, tj. kolem 4. Cytologické změny a přítomnost Döderleinovy tyčinky jsou kromě telarché první známky narůstajících hladin hormonů a nastupující puberty, objevují se kolem 7.-9. roku, zatímco menarché se objevuje teprve mezi 12.-13. rokem.

Mezi pubertou a menopauzou se odehrává období pohlavní (reprodukční) zralosti, žena je fertilní, pohlavní orgány a do jisté míry celý její organizmus podléhají víceméně pravidelným cyklickým hormonálním změnám.

S menopauzou nastupuje deficit estrogenů, sliznice atrofuje, laktobacily mizí a pH opět stoupá do neutrálních až alkalických hodnot.

Lubrikace vagíny je zajištěna především cévní reakcí v lamina propria. Transsudát plazmy se při sexuální stimulaci velmi rychle dostává z cév epitelem do lumina pochvy. K tomu přispívá sekret z cervikálních žlázek. Vestibulum vaginae je zvlhčováno sekretem z glandulae vestibulares majores a minores na podkladě pohlavního dráždění [2, 7].

Imunologie vagíny

Vagína u ženy ve fertilním věku je mimořádně exponovaný orgán, který je zatěžován po stránce mechanické, chemické i mikrobiální. U sexuálně aktivních žen a dívek jako kopulační orgán je místem přímého kontaktu s kopulačním orgánem muže a je vystavena nesčetným atakám mikroorganizmů, které jsou součástí mikroflóry partnerovy. Receptaculum seminis v zadním klenbě vytváří ideální podmínky pro zachycení bakteriálních a jiných patogenů. Pochva slouží k odtoku menstruační krve. Je součástí měkkých porodních cest a porodního kanálu. Pochva přímo komunikuje se zevním prostředím a blízkost rekta (rezervoár mikroorganizmů) ovlivňuje významně poševní prostředí [2].

Za normálních podmínek na úrovni pochvy působí soubor protektivních protizánětlivých faktorů, které se mohou navzájem ovlivňovat: estrogenizovaný silný epitel, cervikovaginální sekret s imunoglobuliny a imunokompetentními buňkami, endogenní mikroflóra, kyselé prostředí. Ochranné faktory pochvy jsou maximálně vyvinuty ve fertilním období.

Mnohovrstevný dlaždicový epitel je u hormonálně saturované ženy poměrně silný – 150-200 μm [7]. Vlivem cyklického kolísání hormonálních hladin dochází k exfoliaci povrchových vrstev poševní sliznice, transfer buněk od bazální vrstvy směrem do lumina znemožňuje mikroorganizmům pronikat do hlubších vrstev.

Pochva je rezervoárem všech sekretů a tekutin, které se v genitálním traktu vytvoří. Jelikož samotná pochva neobsahuje žlázky, její lubrikace je zajišťována transsudací tekutiny z okolních venózních plexů a sekreční činností cervikálních, velkých a malých vestibulárních žlázek s příspěvkem malého množství sekretu z dutiny děložní, tubární a folikulární tekutiny a peritoneálního moku. V sexuálně nestimulované pochvě se nachází cca 1-4 ml tekutiny.  Poševní epitelie jsou zdrojem antimikrobiálních polypeptidů lyzozymu, laktoferinu, kalprotektinu, sekrečního inhibitoru leukoproteázy (SLPI), lidských beta-defensinů (HBD 1 a 2). Z neutrofilů se uvolňují alfa-defensiny - lidské neutrofilní peptidy (HNP 1-3) [20].

Přítomny jsou exfoliované epitelie, mikroorganizmy a jejich produkty. Je-li množství tekutin zvýšeno, klesá acidita (stoupá pH) a vytvářejí se podmínky pro rozvoj infekce.

Součástí poševního transsudátu jsou imunoglobuliny IgG a IgM. V žlázkách děložního hrdla vzniká velké množství sekrečního IgA a v cervikovaginálním sekretu je přítomna řada imunokompetentních buněk, např. makrofágy, neutrofily, cytotoxické T-lymfocyty, natural killers (NK). V epitelu se nacházejí Langerhansovy a dendritické buňky, v subepiteliálním prostoru aktivované B-lymfocyty. Bílé krvinky jsou hojné za menstruace, v proliferační fázi cyklu se vyskytují u zdravé ženy zřídka. Za normálních podmínek při kyselém pH vykazují lymfocyty sníženou proliferaci a funkci [2].

Pochva dospělé ženy není sterilní orgán. Obsahuje pestrou směs bakteriálních kmenů patogenních i nepatogenních, aerobních, fakultativně aerobních a anaerobních v celkovém počtu 105-106/ml - stafylokoky, streptokoky, enterokoky, Escherichia coli, listerie, klebsiely, gardnerely, Bacteroides sp. Striktní rozlišení patogenů od komenzálů není možné, za příznivých podmínek může jinak neškodný mikrob vyvolat zánět. Mikrobi jsou za normálních podmínek v pochvě tolerovány a limitovány v růstu lokálním imunitním systémem. Normální vaginální flóra je v dynamické rovnováze, relativní zastoupení jednotlivých kmenů kolísá podle množství dostupných substrátů a mění se během menstruačního cyklu.  

Významným lokálním ochranným faktorem je přirozená endogenní laktobacilární flóra. Lactobacillus acidophilus zvaný Döderleinův bacil podle Alberta Döderleina (1860-1941), který provedl první  studii o vaginální mikroflóře v roce 1892, byl přibližně před 100 lety povýšen na „zachránce ženy“. Tato jednoznačně kladná role byla do jisté míry korigována, laktobacily jsou jen jednou součástí bakteriální složky a přemnožení některých druhů není pro ženu příznivé. Přesto mají laktobacily nezastupitelné místo v udržování fyziologického ekosystému pochvy. Jejich redukce nebo úplná eliminace může vést k zásadním změnám delikátního rovnovážného mikrobiálního systému. Laktobacily tvoří rozsáhlou heterogenní skupinu mikroorganizmů morfologicky, sérologicky a biochemicky variabilních. Jde o směs více než 80 druhů grampozitivních nepohyblivých aerobních a fakultativně anaerobních tyček. Velikost bývá 5-15μm. Funkčně lze rozlišit druhy produkující kyselinu mléčnou, peroxid vodíku a bakteriociny.

Z deskvamovaných epitelií se uvolňuje glykogen a tento komplexní cukr je fermentován určitými druhy laktobacilů až na kyselinu mléčnou, acidum lacticum. Tvorba kyseliny mléčné určuje aciditu pochvy a udržuje velmi nízké pH pochvy (3,8-4,2). V průběhu menstruačního cyklu dochází k mírným výkyvům pH. Při menstruaci se prudce snižuje obsah glykogenu, nutričním zdrojem je krev, oxygenace vagíny je zvýšená a v přítomnosti menstruační krve je pH nejvyšší. Tím se vytváří příhodné podmínky pro narušení složení mikroflóry. Prevalence všech mikroorganizmů kromě kvasinek a gardnerel stoupá, v době menses je koncentrace mikrobů 108/ml sekretu. Dominují aerobní střevní a kožní baktérie (enterokoky, stafylokoky). Po menstruaci pH klesá, hladiny hormonů jsou ještě nízké, vytvářejí se vhodné podmínky pro streptokoky skupiny B, Escherichie coli a Bacteroides sp. pH je nejnižší, hladiny hormonů a nabídka glykogenu nejvyšší vprostřed cyklu, ekosystém je optimálně vyvážen. Obsah kyslíku je nízký, poševní prostředí je mikroaerobní až anaerobní. Koncentrace mikrobů je nanejvýš 106/ml sekretu, převažuje endogenní a grampozitivní flóra – laktobacily, streptokoky, bakteroidy. Před menses se hodnota pH opět mírně zvyšuje.

Některé druhy laktobacilů produkují peroxid vodíku, což je nespecifický a vysoce účinný antimikrobiální mechanismus. Peroxid ve vyšších koncentracích zastavuje růst některých bakterií. Je rozkládán katalázou a peroxidázou. Samy laktobacily brání toxickému účinku peroxidu na buňky vaginální sliznice tím, že peroxidázu produkují. Kmeny produkující peroxid vodíku interagují s kmeny E. coli, beta-hemolytických streptokoků skupiny B, enterokoků, avšak neovlivňují růst kvasinek a stafylokoků.

Bakteriociny jsou baktericidní látky bílkovinné povahy různé molekulové hmotnosti, inhibující růst některých jiných mikroorganizmů. Baktericidní efekt mají bakteriociny na povrchu laktobacilů, volné molekuly nebo degradační produkty jsou zřejmě neúčinné. Inhibice působením bakteriocinů se předpokládá u kvasinek a stafylokoků. Lytické působení bakteriocinů pravděpodobně probíhá ve dvou stupních. První fáze je reverzibilní, bakteriocin se adsorbuje na specifický receptor buněčné membrány baktérie. Druhá fáze je ireverzibilní, charakterizují ji letální biochemické změny buněčné membrány.

Složení delikátního rovnovážného mikroekosystému pochvy je u každé ženy jiné a kvalitativně a kvantitativně poměrně konstantní. Závisí na mnoha endogenních a exogenních vlivech – např. hormonálních hladinách, sexuální aktivitě, manipulacích v pochvě, celkových chorobách, užívání antibiotik atd. Rezistence pochvy vůči infekci je individuální, u některých žen je mikroflóra natolik stabilní, že zcela inhibuje růst patogenů, u jiných stačí přechodná změna poševního pH (např. alkalizace ejakulátem po koitu) k převaze patogenů nad protektivní flórou. Vedle lokálních ochranných faktorů je důležitý celkový stav imunitního systému makroorganizmu v buněčné i humorální složce. Oslabení organizmu a pokles imunitních funkcí dává prostor pro uplatnění méně virulentních a nepatogenních mikroorganizmů. Při narušení poševního rovnovážného ekosystému, při průniku patogenu do pochvy nebo pokud saprofyty pochvy překonají přirozenou rezistenci nositelky se rozvíjí zánět pochvy - colpitis, vaginitis. Kolpitida se projevuje fluorem, svěděním, pálením, dyspareunií až algopareunií, event. zápachem. Sliznice je překrvená, zarudlá, někdy vulnerabilní k mechanickému vlivu. Vaginální fluor je příznak, s nímž se během života setká prakticky každá žena a v gynekologické ambulanci představuje nejfrekventovanější stesk. Třebaže se nejedná o fatální chorobu, zánět pochvy znamená pro ženu dyskomfort v osobním životě a rovněž psychický stres. Odhaduje se, že v České republice onemocní vaginální infekcí 150 000 žen měsíčně.    

Vaginálně aplikované léky

Až do roku 1918 byla vagína považována za orgán nevhodný pro systémovou aplikaci léčiv.

V roce 1918 David I. Macht popsal absorpci morfinu, atropinu a KJ po vaginálním podání. V roce 1927 G. D. Robinson objevil, že barviva jako je methylenová modř nebo fenolová červeň jsou absorbovány vagínou a vyloučeny močí. V roce 1947 J. R. Rock, H. Baker a W. Bacon popsali, že penicilin a jiná antibiotika se vstřebávají pochvou do oběhu tak dobře, že mohou dosáhnout terapeutických hladin. Podle studií z 50. let byla efektivní i vaginální aplikace progesteronových čípků. V roce 1959 C. H. Hartman v sérii experimentů potvrdil řadu dřívějších objevů a ukázal, že transfer látek z pochvy do oběhu je převážně jednosměrný. Jako dlouhodobý implantát se osvědčila silikonová pryž (Silastik, polysiloxan), neboť nevyvolává reakci na cizí těleso. V roce 1965 P. J. Dziuk a B. Cook demonstrovali a následujícím roce publikovali, že steroidy umístěné v silastikových trubičkách nebo v pevných discích procházejí pryží do lázně fyziologického roztoku v konstantním množství po dobu několika dnů. Difundované množství nebylo ovlivněno množstvím steroidu v trubičce, avšak závisí přímo úměrně na ploše povrchu aktivního jádra („core design“) a nepřímo úměrně na tloušťce pláště [13]. Na celkové dávce steroidu závisí pak doba účinnosti. Vaginální aplikace pohlavních steroidů byla poprvé patentována Duncanem v roce 1970.

Přípravky k poševní inserci byly adjustovány do lékových forem, jako je gel, čípky, vaginální prstenec. Vaginální aplikace byla zkoušena u řady substancí jako např. salicylát sodný, hydrochlorid chininu, hormony jako insulin, estrogeny, progestiny, androgeny, prostaglandiny [2].

Glyminox (Savvy) gel je hydroxyethylcelulózový C31G gel obsahující ekvimolární koncentrace dvou povrchově aktivních látek myristaminoxidu a acetylbetainu. Byl testován jako spermicidní kontraceptivum. In vitro má významné účinky antibakteriální proti řadě druhů gram-pozitivních a gram-negativních kmenů, antifungální a virucidní proti HIV a HSV. Při častém používání však poškozuje epiteliální bariéru a cestou vzniklých lézí se riziko přenosu sexuálně přenosné infekce zvyšuje jako u jiných spermicidů [3]. 

Terbutalin vaginální gel byl zkoušen k léčbě dysmenorey a endometriózy, demegen gel k prevenci sexuálně přenosných infekcí, intravaginální prstenec uvolňující lidokain k cervikální anestézii, vaginální kroužek s oxybutininem k léčbě hyperaktivního měchýře, tenofovir vaginální gel k prevenci vaginálního přenosu HIV [2].

Vaginální disky s monoklonální protilátkou IgG2a III-174 v matrici z polymeru ethylen-ko-vinylacetátu (EVAc) efektivně pasivně imunizovaly myši před akvizicí HSV typ II, zatímco 65 % myší, jimž byl aplikován disk s nespecifickými protilátkami IgG, se genitálním herpesem nakazilo [18].

Některé přípravky schválené pro perorální aplikaci jsou používány vaginálně mimo vlastní indikační spektrum, event. pro stejnou indikaci s cílem lepší kompliance.

Methylester 16-hydroxy-16-methylprostaglandinu E1 misoprostol p.o. se používá k prevenci vzniku žaludečních vředů indukovaných léčbou nesteroidními antiflogistiky u pacientů s vysokým rizikem. Složení kombinovaného přípravku Arthrotec tbl. je 50 mg diclophenacum natricum a 200 μg misoprostolum. Misoprostol (Cytotec tbl.) aplikovaný p.o., sublingválně nebo vaginálně slouží ke zrání děložního hrdla, indukci porodu a ukončení těhotenství v prvním, event. druhém trimestru. K nechirurgické interrupci se používá v kombinaci s antiprogesteronem Mifepristonem (RU 486), tamoxifenem nebo samostatně.

Vaginální aplikace prostaglandinu E2 dinoprostonu (Prostin E2 tbl. vag., Prepidil gel vag., Propess vag. pesar) je zatížena menší frekvencí nežádoucích celkových účinků než podání p.o. 

Zavedení sildenafilu p.o. (Viagra tbl.) znamenalo v roce 1997 převrat v léčbě erektilní dysfunkce mužů. Vaginálně aplikovaný sildenafil zlepšuje prokrvení dělohy a proliferaci endometria. Čípky obsahující 25 mg sildenafilu u pacientek s opakovaně neúspěšnou IVF spojenou s insuficientním vývojem děložní sliznice signifikantně zvyšovaly poměr implantací blastocysty a následných těhotenství při léčbě infertility [17]. Mechanismus účinku předpokládá vasodilatační účinek oxidu dusnatého (NO) cestou cyklického guanosin-3´,5´- monofosfátu (cGMP). Zvýšená koncentrace cGMP vede k relaxaci hladké svaloviny cév působením proteinkinázy, jejíž konečným výsledkem je defosforylace lehkých řetězců myosinu [12]. Cyklické nukleotidy jsou hydrolyzovány skupinou fosfodiesteráz. Sildenafil působí jako specifický inhibitor fosfodiesterázy a zvyšuje tak vasodilatační účinek NO snížením degradace cGMP [17].

Bromokryptin (Medocriptine, Parlodel, Serocryptin tbl.) a kabergolin (Dostinex tbl.) p.o. jsou deriváty ergolinu odvozené od námelových alkaloidů k léčbě hyperprolaktinémie a prolaktinomu. Nežádoucí gastrointestinální účinky (nausea, zvracení) mohou být natolik výrazné, že přibližně u 10 % pacientek vedou k přerušení léčby. Kabergolin p.o. je tolerován poněkud lépe než bromokryptin. Vaginální podání u obou agonistů dopaminu  umožňuje léčbu u pacientek netolerujících vedlejší účinky spojené s perorální aplikací [14].

Indomethacin p.o. má obvyklé indikace revmatologické - osteoartritis, revmatoidní artritis, ankylozující spondylytis, periartritis humeroscapularis, akutní dnavá artritis. Od poloviny 70. let se používá jako tokolytikum k léčbě hrozícího předčasného porodu. Běžný algoritmus je 100 mg indomethacinu rektálně s následnými čtyřmi dávkami 25 mg p.o. po 6 hodinách. Vyšší účinnost a lepší postpartální výsledky než klasické schéma mělo podání vaginální zřejmě vlivem vyšší lokální koncentrace inhibitorů syntézy prostaglandinů v děloze a čípku , tj. orgánech, které při hrozícím předčasném porodu prostanoidy generují [1].

Antigonadotropin danazol je rutinně podáván p.o. k inhibici ovulace a léčbě endometriózy. Podávání je provázeno poměrně častými nežádoucími účinky – androgenizací, zvýšením hladiny transamináz, LDL-cholesterolu, tělesné hmotnosti,  rozvojem akné. Aplikace vaginálního silastikového prstence s 1500 mg, resp. vaginálních čípků s 100 nebo 200 mg danazolu je spojena s nedekovatelnými nebo velmi nízkými sérovými koncentracemi. Vedlejší účinky nejsou přítomny a ovulace není inhibována. Nerozvíjí se endometriální atrofie a během léčby relativně často dochází ke koncepci. Jelikož kritické období pro vývoj senzitivity androgenních receptorů začíná od 8. týdne embryogeneze, maskulinizaci plodu lze předejít vysazením léčby před dosažením 8. týdne. Léčba vaginálním danazolovým kroužkem představuje nejlepší léčebnou metodu na hluboce infiltrující pánevní endometriózu a endometriózu provázející příznaky, jako je dysmenorea a pánevní bolest. Mechanismus suprese endometriózních ložisek po lokálním podání je jiný než při aplikaci p.o. Předpokládá se přímý supresivní efekt na endometriózní ložiska inhibicí syntézy DNA a indukcí apoptózy, což bylo prokázáno in vitro. Danazol se přímo absorbuje vaginální sliznicí s následnou difúzí do pánevních orgánů, koncentrace látky v peritoneální tekutině není ovlivněna průchodností tub [9].

Kombinované perorální kontracepční pilulky standardně zajišťují antikoncepci. Vaginální aplikace perorálních tablet byla alternativně použita s cílem, jak se vyhnout snížené absorpci při zvracení [6].

Perorální přípravky hormonální substituční terapie slouží k léčbě a prevenci vasomotorického, organického a metabolického klimakterického syndromu. U řady žen užívajících HRT i přes léčbu urogenitální symptomy přetrvávají. Místní podání estrogenů je v léčbě atrofických změn účinnější než konvenční systémová terapie, neboť léky obchází hepatální metabolismus a odpověď pánevních tkání je vyšší na lokální aplikaci steroidů. Lokálně podávané dávky jsou nižší než dávky při perorální terapii. Denně zaváděné tablety s nízkými dávkami 25 a 10 μg 17β-estradiolu jsou efektivní v léčbě urogenitálního dyskomfortu, avšak nezpůsobují vedlejší systémové účinky. Aplikací estrogenů per vaginam lze řešit nesnášenlivost perorální aplikace. Přípravek Vagifem tbl. vag. obsahuje 25 μg 17β-estradiolu v každé tabletě [15]. Vaginální kroužek Estring o průměru 55 mm a tloušťce 9 mm obsahuje 2 mg mikronizovaného estradiolu uvolňovaného denně v dávce 7,5 (6,5-9,5) μg po dobu 3 měsíců. Femring má průměr 56 mm a tloušťku 7,6 mm. Obsahuje estradiolacetát, který je rychle po uvolnění hydrolyzován na estradiol. Existuje ve dvou dávkováních, stabilní dávka estradiolacetátu uvolňované po dobu 3 měsíců je ekvivalentní 50 nebo 100 μg estradiolu denně. Jiná varianta pracovala s denními dávkami 60 nebo 140 μg estradiolu. Další alternativou byl prstenec obsahující celkem 454 ± 5mg mikronizovaného estronu [2].

Estrogen-progestinové prstence obsahují celkem 50 ± 10 mg estradiolu a 100 ± 20 mg levonorgestrelu nebo uvolňují 160 μg estradiolu a 10 nebo 20 mg progesteronu denně. Všechny slouží k hormonální substituční léčbě lokálních i celkových příznaků [2].

Estriol je slabý přirozený estrogen, metabolit estradiolu, který má díky receptorové afinitě   minimální účinek na stimulaci endometria. Je obsažen v přípravcích Ovestin tbl.,  v kombinovaném přípravku Cyclo-Menorette tbl. a v lokálně podávaných Ovestin creme vag., glob. vag., Ortho-Gynest creme vag. a glob. vag. Lokálně aplikovaný estriol neovlivňuje celkové příznaky klimakteria. Orální tablety lze k léčbě klimakterických obtíží použít, avšak oproti silnějším estrogenům nejsou dostatečně účinné k prevenci osteoporózy.

Antikoncepční vaginální kroužek

Vývoj vaginálních prstenců k dlouhodobé aplikaci steroidních hormonů začal v roce 1966 poté, co Dziuk a Cook publikovali výsledky o difúzi konstantního množství hormonu ze silastikových trubiček. První kroužky představovala tělíska z polysiloxanové matrice se stejnoměrně vmíchaným steroidem. Nevýhodou bylo, že počáteční vysoká uvolňovaná dávka následně rychle klesala. „Core design“ a „shell design“ kroužky umožňují kontrolované a prolongované uvolňování steroidů.

První kroužky byly tlusté a rigidní, obsahovaly pouze progestin a trvalým tlakem poškozovaly okrsky vaginální epitelu. Současné kroužky jsou vyráběné ze syntetického polymeru 

polysiloxanu (Silastic) nebo kopolymeru ethylenvinylacetátu (EVA). Oba druhy jsou flexibilní, inertní, nedráždivé [2, 16]. 

V roce 1970 Daniel R. Mishell a kol. poprvé publikovali výsledky se silastikovým prstencem o průměru 70-80 mm obsahujícím progestin, konkrétně medroxyprogesteronacetát (MPA)  v celkové dávce 2000 mg. Kroužek zavedený do pochvy na 28 dnů účinně inhiboval pík LH a ovulaci, během 2 dnů po extrakci docházelo ke krvácení ze spádu [13].

V roce 1976 byla zveřejněna práce s progestinem R2323 (17α-ethinyl-17β-hydroxy-18-methyl-4, 9, 11-estrien-3-on), který se z vaginálního kroužku uvolňoval v dávce 330 mg/den. Po 150 dnech se denní uvolňované množství snížilo na 230 mg (Akinla et al.).

V roce 1978 v Šanghaji byl poprvé použit kroužek s megestrolacetátem vyvolávajícím nekonstantní anovulaci (Ji-hua et al.). V roce 1979 byla publikována studie s vaginálním prstencem uvolňujícím malé dávky (50 a 200 μg) norethisteronu denně kontinuálně po dobu 90 dnů (Landgren et al.), s prstencem obsahujícím 50 mg norgestrienonu, resp. R2010, zavedeným na 3 týdny s následnou týdenní pauzou (Toivonen) [2].

V roce 1972 WHO začala vyvíjet systém s levonorgestrelem v celkové dávce 5 mg na 90 dnů. Výsledky z roku 1980 ukázaly, že denní uvolňování 20 μg levonorgestrelu má přijatelnou kontracepční účinnost, přestože 75 % cyklů bylo ovulačních [10]. Prstenec obsahující celkem 2 g a uvolňující 10 mg progesteronu denně byl velmi efektivní a bezpečný u kojících žen [8].

V současné době se rozvíjejí dva základní typy antikoncepčních kroužků. Prvním jsou kroužky obsahující samotný gestagen, který je kontinuálně uvolňován v konstantní nízké dávce. Většina pouze gestagenních kroužků inhibuje ovulaci variabilně a je provázena nepravidelným krvácením [2, 11]. Zavádějí na různě dlouhou dobu, účinnost je zpravidla 90 dní až 12 měsíců a vyměňují se bez „ring free“ intervalu [11]. Testované alternativy viz tabulka č. 1.

Tabulka č. 1. Kontracepční prstence obsahující pouze gestagen [2]

Naproti tomu antikoncepční kroužky obsahující progestin v kombinaci s estrogenem jsou vkládány na dobu 3 týdnů, poté se na 7 dní z pochvy odstraní. Během „ring-free period“ dochází k pravidelnému krvácení ze spádu. Kombinované kroužky efektivně blokují ovulaci [2, 10, 11, 16]. Testované varianty viz tabulka č. 2.

Tabulka č. 2. Kontracepční prstence obsahující estrogen s progestinem [2, 19]

Antikoncepční kroužky se liší velikostí, průměr se pohybuje od 54 do 60 mm a tloušťka od 4 do 9,5 mm [16], avšak většina má průměr 58 mm a tloušťku 8,4 mm. [11].

Poslední výzkum Population Council v New Yorku je zaměřen na 6-12 měsíční kroužek uvolňující velmi nízké dávky samotného nestoronu a 1 roční kombinovaný vaginální kroužek uvolňující denně 15 nebo 20 μg ethinylestradiolu + 150 nebo 200 μg nestoronu [2, 11, 19].

NuvaRing

Z nepřeberného množství testovaných variant je NuvaRing f. Organon prozatím jediný kombinovaný kontracepční kroužek, který je k dostání na trhu v USA, Brazílii a některých evropských zemích. Je to flexibilní, transparentní, bezbarvý kroužek z kopolymeru ethylenvinylacetátu, v zevním průměru má 54 mm, tloušťku 4 mm. Hormony jsou stejnoměrně rozpuštěny v ethylenvinylacetátovém jádře a kontrolovaně uvolňované skrze 110 μm tenkou ethylenvinylacetátovou membránu.

Instruovaná žena si kroužek zavádí 1.–5. den cyklu do horní třetiny pochvy. Zcela exaktní depozice kroužku není nezbytná pro antikoncepční účinek. Při změně COC na poševní kroužek se NuvaRing vkládá nejpozději den po uplynutí intervalu bez pilulek, po implantátu v den jeho odstranění, po injekčních progestinech v den další injekce, bezprostředně po potratu v 1. trimestru a 4 týdny po porodu (pokud žena nekojí) a potratu ve 2. trimestru.

Prstenec je inzerován celkem na dobu 3 týdnů, kolísání hormonálních hladin je během 3 týdnů minimální. Poté je týden pauza, v níž dochází ke krvácení ze spádu. Po 7 dnech se zavádí znovu, vždy ve stejný den a hodinu. Inzerce menstruačních tampónů, použití kondomů, spermicidů ani antimykotik neinterferuje s absorpcí účinných hormonů z kroužku [2]. Dobu zavedení kroužku lze prodloužit nanejvýš na 4 týdny, při delší inzerci může být snížena kontracepční účinnost. Stejně tak při náhodné expulzi na dobu delší než 3 hodiny. Manipulace s kroužkem nečiní problémy, necelá 1/4 uživatelek a přibližně 1/3 sexuálních partnerů vnímá prstenec při pohlavním styku.

NuvaRing obsahuje oba druhy hormonů, 2,7 mg ethinylestradiolu a 11,7 mg etonogestrelu (aktivního metabolitu desogestrelu),  které se postupně uvolňují a rychle resorbují vaginální sliznicí do bohatých pletení v horní třetině pochvy a dále do v. cava inferior. Nedochází k primárnímu průchodu játry a redukují se vedlejší účinky. Z původně testovaných variant denních dávek 15 μg ethinylestradiolu + 75, 100 a 150 μg etonogestrelu se dávka mezi 100 a 150 μg etonogestrelu jevila nejvhodnější k supresi ovulace [2]. Z NuvaRingu se denně uvolňuje 15 μg ethinylestradiolu a 120 μg etonogestrelu. Hlavní mechanismus účinku je stejný jako u COC – blokáda ovulace a platí pro něj stejné kontraindikace. Účinky na karbohydrátový metabolismus, adrenální a thyroidální funkce nebyly klinicky relevantní. Kontrola cyklu se jeví spolehlivější než u COC [4], uváděný Pearl index je 0,4–1,7. Nebyly nalezeny změny v cytologii ani bakteriologii pochvy [2]. Po vyjmutí kroužku se ovulace obnovuje za 13-28, v průměru za 19 dní.

Antikoncepční vaginální kroužek v současné době v České republice k dostání není, f. Organon plánuje zavedení NuvaRingu na český trh koncem roku 2006.

Výhody vaginální aplikace léčiv

Výhodou vaginální stejně jako jiné non-orální aplikace je eliminace jaterního first-pass efektu, což umožňuje redukci dávek, minimalizaci nežádoucích účinků, lékových interakcí a malý vliv na enzymatické systémy vázané na cytochromu P-450. Absorpce z gastrointestinálního traktu může nepředvídatelně kolísat a být ovlivněna řadou mechanismů (zvracení, interference léčiv, snížená absorpční kapacita. Při poševním podání dochází k uvolňování léčiva kontinuálně a dávkovací režim je prolongovaný. Sérová koncentrace léčiva je konstantní po dobu několika týdnů, event. měsíců. Při aplikaci p.o. dochází k denní fluktuaci hladin a incidence vedlejších účinků se zvyšuje [2].

Vaginální aplikace umožňuje v některých případech regionální léčbu, expozice zbytku těla je malá nebo žádná. To je důležité zejména při léčbě obtíží plynoucích z urogenitální atrofizace v klimakteriu. Efekt některých léčiv je vyšší a vykazuje méně nežádoucích vedlejších účinků při vaginálním podání ve srovnání s jinými cestami. Zavedení i odstranění vaginálního kroužku je jednoduché a nečiní problémy.

Výhodou je komfort pacientek, které mají problémy s denním užíváním tablet. Důsledkem zlepšené kompliance tak může být i vyšší spolehlivost, připadající na vrub zmenšení chyby uživatele. Aplikace jedenkrát měsíčně implikuje stabilnější hormonální hladiny a menší pravděpodobnost vynechání denních pilulek, což je právě na poli antikoncepce zásadní pro její spolehlivost. Nové metody aplikace nejsou účinnější ani bezpečnější než klasické pilulky, ale rozšiřují nabídku a mohou lépe konvenovat individuálním potřebám a životnímu stylu různých žen. Vaginální aplikace významně zvyšuje samostatnost pacientky a její kontrolu nad medikací v kontrastu k nitroděložnímu tělísku, intramuskulární injekci nebo implantátu. Transdermální náplasti na povrchu těla jsou méně diskrétní, keratinizovaná kůže a rozdílný obsah tuku může představovat překážku v absorpci. Současné vaginální prstence jsou natolik elastické a flexibilní, že nezpůsobují lokálním tlakem desintegraci epitelu [2].

Nevýhody vaginální aplikace

Vaginální prstence a jiná i nemedikovaná tělesa jsou spojena se zvýšenou vaginální sekrecí, která může resultovat v nepříjemný fluor [2]. Jak bylo uvedeno výše, samo očišťovací schopnost pochvy je velmi individuální. Manipulace v pochvě není pro všechny ženy přijatelná. Komplikací může být spontánní expulze, především při močení nebo defekaci, dále při nadměrné fyzické aktivitě nebo silném krvácení [10].

Závěr

Vaginální cesta skýtá perspektivy v administraci léků. V mnoha ohledech, jako je jednoduchost, nebolestivost, diskrétnost, reversibilita, vysoká biologická dostupnost při nízké variabilitě, možnost samo aplikace, se blíží ideálnímu způsobu podání léčiva. Kontracepční vaginální prstenec představuje moderní typ antikoncepce a v podobě NuvaRingu by měl být koncem příštího roku dostupný i u nás. Velikášské představy o poševních kroužcích jako vedoucí steroidní antikoncepční metodě do roku 2010 se však podle všeho nenaplní. 

Literatura

1. Abramov, Y., Nadjari, M., Weinstein, D., Ben-Shachar, I., Plotkin, V., Ezra, Y.: Indomethacin for preterm labor: a randomized comparison of vaginal and rectal-oral routes. Obstet. Gynecol., 95 (4), 2000, s. 482-486.

2. Alexander, N.J., Baker, E., Kaptein, M., Karck, U., Miller, L., Zampaglione, E.: Why consider vaginal drug administration? Fertil. Steril., 82 (1), 2004, s. 1-12.

3. Ballagh, S.A., Baker, J.M., Henry, D.M., Archer, D.F.: Safety of single daily use for one week of C31G HEC gel in women. Contraception, 66 (5), 2002, s. 369-375.

4. Bjarnadóttir, R.I., Tuppurainen, M., Killick, S.R.: Comparison of cycle control with a combined contraceptive vaginal ring and oral levonorgestrel/ethinylestradiol. Am. J. Obstet. Gynecol., 186 (3), 2002, s. 389-395.

5. Citterbart, K. et al.: Gynekologie. Praha: Galén, 2001: 278.

6. Coutinho, E.M., Coutinho, E.J., Goncalves, M.T.R., Barbosa, I.C.: Ovulation suppression in women following vaginal administration of oral contraceptive tablets. Fertil. Steril., 38 (3), 1982, s. 380-381.

7. Čihák, R., Grim, M.: Anatomie 2. 2. vydání. Praha: Grada Publishing, 2002: 488.

8. Chen, J.H., Wu, S.C., Shao, W.Q., Zou, M.H., Hu, J., Cong, J., Miao, L., Wang, C., Dong, J., Gao, J., Xiao, B.L.: The comparative trial of TCu 380A IUD and progesterone-releasing vaginal ring used by lactating women. Contraception, 57 (6), 1998, s. 371-379.

9. Igarashi, M., Iizuka, M., Abe, Y., Ibuki, Y.: Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Hum. Reprod., 13 (7), 1998, s. 1952-1956.

10. Ji, G., Hong-zhu, S., Gui-ying, S., Li-yuan, M.: Clinical investigation of a low-dose levonorgestrel-releasing vaginal ring. Fertil. Steril., 46 (4), 1986, s. 626-630.

11. Johansson, E.D., Sitruk-Ware, R.: New delivery systems in contraception: vaginal rings. Am. J. Obstet. Gynecol., 190, 2004, Suppl 4, s. S54-S59.

12. Katzung, B.G.: Základní & klinická farmakologie. Praha: H & H, 1995: 1072.

13. Mishell, D.R.Jr., Talas, M., Parlow, A.F., Moyer, D.L.: Contraception by means of a Silastic vaginal ring impregnated with medroxyprogesterone acetate. Am. J. Obstet. Gynecol., 107 (1), 1970, s. 100-107.

14. Motta, T., de Vincentiis, S., Marchini, M., Colombo, N., D´Alberton, A.: Vaginal cabergoline in the treatment of hyperprolactinemic patients intolerant to oral dopaminergics. Fertil. Steril., 65 (2), 1996, s. 440-442.

15. Notelovitz, M., Funk, S., Nanavati, N., Mazzeo, M.: Estradiol absorption from vaginal tablets in postmenopausal women. Obstet. Gynecol., 99 (4), 2002, s. 556-562.

16. Sarkar, N.N.: Steroidal contraceptive vaginal rings. Int. J. Clin. Pract., 57 (5), 2003, s. 392-395.

17. Sher, G., Fisch, J.D.: Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization  (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Fertil. Steril., 78 (5), 2002, s. 1073-1076.

18. Sherwood, J.K., Zeitlin, L., Whaley, K.J., Cone, R.A., Saltzman, M.: Controlled release of antibodies for long-term topical passive immunoprotection of female mice against genital herpes. Nat. Biotechnol., 14 (4), 1996, s. 468-470.

19. Sivin, I., Mishell, D.R.Jr., Alvarez, F., Brache, et al.: Contraceptive vaginal rings releasing Nestorone and ethinylestradiol: a 1-year dose-finding trial. Contraception, 71 (2), 2005, s. 122-129.