Časopis
ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz
- email: redakce@gyne.cz
DISSEMINOVANÁ INTRAVASKULÁRNA
KOAGULÁCIA - PREVENCIA, DIAGNOSTIKA A LIEČBA V PORODNÍCTVE
Disseminated intravascular
coagulation: prevention diagnosis and treatment in pregnancy
D. Dvořák
Nemocnice Jihlava, Gyn. por.
oddělení přednosta Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc.
Hemostáza je schopnosť udržiavania
voľného cievneho riečišťa a rýchleho zastavenia krvácania, zabezpečená
súhrou aktivačných a inhibičných mechanizmov plazmatických bielkovín s
krvnými doštičkami na povrchu cievneho endotelu.
Narušenie rovnováhy medzi
prokoagulačnou a antikoagulačnou aktivitou môže vyústiť do hemoragického
alebo trombotického stavu, v dôsledku poruchy jedného alebo viacerých
mechanizmov narušenej tvorby, zvýšenej inhibície, alebo zvýšenej
spotreby / konzumpcie / koagulačných faktorov. Akútne zlyhanie hemostázy je
urgentnou situáciou v chirurgickej i pôrodníckej praxi, preto je dôležitá
rýchla diagnostika a včasná liečba.
Disseminovaná intravaskulárna
koagulácia je systémový rozvrat hemokoagulačnej rovnováhy charakteristický
excessívnou, nekontrolovanou generáciou trombínovej aktivity a dysreguláciou
plazmínovej aktivity takého stupňa, že dochádza k systémovému poškodeniu
endotelu, krvných doštičiek a rozvratu v plazmatickou koagulačnom systéme s
hyper- alebo hypofibrinolýzou, s trombotickými alebo hemoragickými príznakmi,
vedúcimi k multiorgánovej dysfunkcii s roznou dynamikou v závislosti na
príčine, fáze a charakteru DIC.
Medzi klinické príznaky
patria:
- porucha
posttraumatickej hemostázy / krvácanie z malých traumat, vpichov
a erózií slizníc GITu a dýchacích ciest/
- difúzne mikrovaskulárne
krvácanie / slizničné, spojiviek, apoplexie v parenchymatóznych
orgánoch /
- trombózy veľkých
ciev a embólie,
- mikrotrombotizácie
/poruchy periférneho prekrvenia, zvýšenie permeability
mikrovaskulárnej intimy, rozvoj intersticiálneho edému- "capillary leak"
syndróm, akútne pľúcne poškodenie.
Tento rozvrat hemokoagulačnej
rovnováhy vedie k "syndrómu multiorgánovej dysfunkcie" / MODS-
Multiple Organ Dysfunction Syndrome /. Pri DIC kľúčovú úlohu zohrávajú
hlavné komponenty koagulačného systému: plazmatický koagulačný systém/PKS/,
trombocyty a endotel. Tieto zložky spolu s leukocytmi a komplementovým systémom
sa zúčastňujú zápalových procesov, čím je hemostáza integrálnou súčasťou
zápalu. DIC teda predstavuje systémovú autoagresívnu dysreguláciu
koagulačného systému.
Jednotnú patofyziologickú
os DIC predstavuje " nekontrolovaná aktivácia trombínu " - ak k nej
nedochádza, nejedná sa o DIC. Podľa súčasnej koncepcie je hlavným spúšťačom
mechanizmu " aktivácie trombínu " za fyziologických podmienok i pri
DIC - "tkanivový faktor"/TF/, ktorý je prítomný na plazmatickej
membráne vačšiny somatických buniek /integrálný membránový glykoprotein/,
kde zostáva ukotvený pri fyziologickej hemostáze a zabezpečuje
lokalizáciu koagulačného procesu. Bunky ktoré sú fyziologicky v styku s
plazmou, na povrchu TF nemajú, endoteliálne bunky a monocyty ho môžu
exprimovať po aktivácii prozápalovými cytokínmi, interleukínom 1 beta /IL-l
beta/ a nádor nekrotizujúcim faktorom alfa /TNF alfa/, ale i po aktivácii
endotoxínom. Kontakt krvi s TF subendoteliálných tkanív pri traume a
expresia TF na povrchu endoteliálnych buniek a leukocytov pri zápale sú hlavnými
spúšťacími javmi plazmatickej koagulácie. Ak sa TF uvoľňuje do cirkulácie,
vytvára komplexy s vysokou pro-koagulačnou aktivitou označované historickým
názvom - "tromboplastín".
Pri tomto systéme aktivácie
sa podieľajú faktory VII.,X.,IX. a protrombín-II. Syntéza týchto faktorov v
hepatocytoch je dependentná na vitamíne K, pri jeho nedostatku sa uvoľňujú
nedokonalé faktory /PIVKA- protein induced in vitamin K absence /, ktoré nemôžu
vytvoriť aktivačné komplexy, čoho sa využíva pri antikoagulačnej terapii
antagonistami vitamínu K na bázi "dikumarolu."
Trombín - zohráva
fyziologicky i pri DIC kľúčovú úlohu a spôsobuje:
1. konverziu fibrinogénu
na fibrín
2. aktivuje faktor
XIII., za prítomnosti iónov Ca++, ktorý zabezpečuje
stabilizáciu fibrínového gelu
3. aktivuje protrombín
a faktory V,VIII, X,VII, IX a XI - pozitívnou spätnou väzbou
4. aktivuje krvné doštičky,
ktoré adherujú v mieste poškodenej intimy a vytvárajú
primárnu hemostatickú zátku. Trombínom aktivované doštičky pri
DIC v cirkulácii väčšinou neprežívajú, agregujú na periférii, alebo sú
zachytené v slezine a dochádza k trombocytopenii, trombocyty sú pri DIC
funkčne defektné.
5. stimuluje endotelové
bunky k produkcii tkanivového aktivátora plasminogénu
/tPA/, čím vzniká dysregulácie trombínovej aktivity s akútnou
hyperfibrinogenolýzou
6. aktivácia proteínu
C - negatívnou spätnou väzbou, interakciou trombínu
s trombomodulínom /TM/ endotelu. V tomto komplexe trombín nie je
schopný štiepiť fibrinogén, aktivovať faktory V., XIII. a doštičky. TM
urýchľuje neutralizáciu trombínu plazmatickými inhibítormi- antitrombínom,
heparínovým kofaktorom II a inhibítorom proteínu C.
Aktivovaný proteín C /APC/
plazmatický inaktivuje plazmatické koagulačné
faktory Va,VIIIa. Protein S a faktor Va túto aktiváciu urýchľujú. Proteín
C a S sú vitamín K dependentné. Proteín C je pri systémovom zápale
suprimovaný znížením TM, "ťažká deficiencia vedie k DIC".
Hlavným plazmatickým inhibítorom
trombínu je antitrombín (AT) III., produkovaný hepatocytmi a endotelom s normálnym
polčasom asi 120 hod., ale pri excesívnej stimulácii trombínovej aktivity sa
rýchlo spotrebuje a pri akútnej DIC je polčas skrátený až na 30 min. a pri
znížení plazmatickej aktivity pod 80% vzniká riziko dysregulácie trombínu.
AT III je tiež hlavným inhibítorom faktoru X.
Endoteliálne bunky
stimulované heparínom uvoľňujú inhibítor cesty tkanivového faktoru /TFPI/,
ktorý inhibuje f VIIa, Xa, okrem toho množstvo mediátorov s
antitrombotickým účinkom, z ktorých významné sú oxid dusný/NO/ a
prostacyklín /PGI2/, pôsobiace vazodilatačně, antiadhezívne a
antiagregačne na trombocyty.
Fibrinolytický systém -
fibrinogén a fibrín sú degradované týmto systémom za vzniku "degradačných
produktov" /FDP/. V plazme, v moči je prítomný aktivátor plazminogénu
urokinázového typu /uPA/, v cievnej stene a iných tkanivách je tkanivový
aktivátor plasminogénu /tPA/, ktoré aktivujú premenu plazminogénu na plazmín
/proteolytický enzým/. Degradačnými produktmi u nestabilizovaného fibrínu
sú fragmenty E a D a stabilizovaného E a D- diméry. Voľný plazmín je
fyziologicky okamžite inhibovaný alfa-2 antiplazmínom. Plazmín adherovaný
na fibríne je chránený pred inhibíciou a zaisťuje fyziologickú fibrinolýzu.
Pri traume niektorých tkanív s vysokou produkciou tPA, neopláziách
vzniká hyperfibrinogenolýza. Systémová hyperfibrinogenolýza vedie k "afibrinogenemii".
Pri DIC je vznikajúci fibrín
degradovaný plazmínom na FDP. Trombín viazaný na fibrín nie je prístupný
inhibícii komplexom AT- heparín a to je príčinou rezistencie protrombotického
stavu pri chronickej DIC voči liečbe heparínom a antitrombínom. Pri pretrvávaní
DIC dochádza k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie ihnibítora aktivátora
plazminogénu /PAI 1/ produkovaného endotelom, čo vedie k hypofibrinolýze, čo
je pri DIC veľmi závažným nebezpečím vzniku rezistentných mikrotrombov
v mikrocirkulácii, obmedzeniu perfúzie orgánov a orgánovému poškodeniu.
Etiologia DIC - je rôznorodá.
Príčinou môžu byť pôrodné komplikácie - embólia plodovou vodou,
abrupcia placenty, prenášanie mŕtveho plodu, eclampsia, infekcie bakteriálne
i vírusové, malígne ochorenia, choroby sprevádzané rozpadom tkanív a uvoľňovaním
tkanivového tromboplastínu /ochorenia pečene, tkanivové nekrózy, cievne
ochorenia, trauma, šok, popáleniny/. Dysregulácia trombínovej aktivity môže
nastať z:
- nad hraničnej
nekontrolovateľnej aktivácie plazmatického koagulačného systému/PKS/
- zlyhania fyziologických
regulačných mechanizmov aktivácie a inhibície trombínu.
Pri nad hraničnej aktivácii
PKS vzniká DIC zvýšením produkcie tkanivového faktora a podľa pôvodu TF
je 5 základných typu iniciácie DIC:
1. TF z extravaskulárných
tkanív/ trauma, chirurgické a gynekologicko- pôrodnícke
prípady/
2. TF produkovaný nádorovými
bunkami
3. TF subendoteliálnych
tkanív / akútne hypoxicko-reperfúzne poškodenie
anafylaktický šok/
4. TF exprimován na
endotele a mononukleároch pri rozvoji systémového
zápalu infekčnej alebo neinfekčnej povahy, aktivátory sú produkty
G+,G- baktérií, húb, vírusov- endotoxíny.
5. k nekontrolovanej
aktivácii trombínu dochádza nezávisle od TF /mimotelový
obeh, nádorové bunky, toxíny jedovatých hadov /
K zlyhaniu fyziologických
regulačných mechanizmov aktivácie a inhibície trombínu patria:
- získané
poruchy- deficit AT a ostatných plazmatických inhibítorov
- dekompenzácia
hereditárnych trombofílií.
Akútna DIC
Na začiatku je vždy
dispozícia pacienta daná patológiou PKS v regulačných mechanizmoch trombínovej
aktivity, alebo nadhraničný inzult, najčastejšie závislý na TF. Výsledkom
je systémová nekontrolovaná aktivita trombínu, ktorý aktivuje trombocyty,
konvertuje fibrinogén na fibrín a stimuluje endotel, čím vzniká "protrombotický
stav". V tejto fáze je organizmus najviac ohrozený distribučným šokom
pri trombembolickej príhode a rozvojom MODS, pri mikrotrombotizácii a orgánovej
hypoperfúzii. Stimulovaný endotel a traumatizované tkanivá uvoľňujú tPA,
ktorý aktivuje plazminogén.
Aktívny plazmín je chránený
fibrínom od inhibície alfa2 antiplazmínom, výsledkom je "reaktívna
hyperfibrinogenolýza". Intenzitu aktivity plazmínu najviac ovplyvňuje
pomer produkcie tPA a PAI. Pri hyperfibrinogenolýze dochádza k rýchlej
hypo - až k afibrinogenemii s vysokými hodnotami FDP.
Trombínom a plazmínom
aktivované a poškodené trombocyty agregujú na periférii alebo vychytávajú
sa v slezine a vzniká trombocytopénia. Výsledkom je zlyhanie postraumatickej
hemostázy, krvácanie aj z drobných poranení. Excesívna trombínová
aktivita pri ťažkej akútnej DIC vedie k zvýšeniu permeability
mikrovaskulárnej intimy s rozvojom intersticiálneho edému až k dezintegrácii
intimy a vzniku difúzneho mikrovaskulárneho krvácania a orgánovej apoplexie,
čo signalizuje najvyšší stupeň dysregulácie trombínu a veľmi zlú prognózu
vzhľadom k ireverzibilnému orgánovému poškodeniu.
Chronická DIC
Ak je pri akútnej DIC včas
odstránená príčina a nedošlo k ireverzibilnému orgánovému poškodeniu,
adekvátnou terapiou je stav reverzibilný. Ak je príčina neodstrániteľná,
alebo došlo v akútnej fáze k ťažšiemu poškodeniu intimy, rozvíja sa
komplexná systémová zápalová odpoveď, DIC prechádza do chronického štádia
a vyliečenie nie je možné bez kauzálnej terapie. Hladiny fibrinogénu
sú často nad normál, čo potenciuje protrombotický stav. Vysoké hladiny
rozpustného fibrínu a FDP pritom modulujú trombínovú aktivitu a bránia
inhibícii komplexom AT- heparín. Trombocyty sú poškodené a dysfunkčné,
ale počet nemusí byť znížený . Fibrinogenolýza môže byť suprimovaná
vysokými hladinami PAI, naopak rozpad tkanív bohatých na tPA alebo aktivácia
plazminogénu mikrobiálnymi patogénmi vedie k hyperfibrinogenolýze. Pri
ťažkej dekompenzácii chronickej DIC môže byť zhodný obraz ako pri akútnej
s tým, že reverziblita je značne znížená a tento stav patrí k najzávažnejším
komplikáciám akútnej medicíny, často vedúci k multiorgánovému
zlyhaniu a exitu pacienta!
Klinická diagnostika
V klinickej diagnostike pri
"akútnej DIC" je dôležité posúdenie anamnézy, pričom vyššie
riziko rozvoja je u pacientov s hereditárnou alebo získanou trombofíliou. K
vrodeným patrí hlavne rezistencia APC, deficit proteínu C, proteínu S alebo
AT III. Zo získaných porúch sú významné systémové autoimúnne ochorenia
- LE, hepatálne lézie a stavy s ťažkou poruchou proteosyntézy. Väčšia
pre dispozícia je aj u onkologických pacientov.
Etiologicky najzávažnejšie
situácie, pri ktorých sa nadmerne vyplavuje tkanivový faktor sú polytraumy,
operácie tkanív bohatých na TF a tPA /operácia pľúc, prostaty a v tumoróznom
teréne/. Významnú rizikovú skupinu tvoria gynekologické a pôrodnícke prípady,
hlavne retencia a pôrod mŕtveho plodu, placenta praevia, placenta accreta,
abrupcia placenty, opakovaná revízia dutiny maternice, eklampsia a
preeklampsia, rozsiahlejšie varixy DK a vonkajšieho genitálu, nadmerná
obezita, multiparita, vek nad 33 rokov aj u pacientiek užívajúcich steroidné
kontraceptíva.
Protrombotické štádium akútnej
DIC je obvykle krátke a najčastejšie ujde pozornosti aj keď možno pozorovať
zvýšenú koagulačnú rýchlosť v operačnom poli alebo laboratórnych
odberoch. Klinicky býva akútna DIC diagnostikovaná až v štádiu zlyhania
primárnej hemostázy s prejavmi zvýšenej krvácavosti aj z drobných poranení-
ak nie je v tomto štádiu efektívne liečená, progresiou dochádza k poškodeniu
endotelu s difúznym krvácaním do slizníc a podkožia aj bez poranení. Na
tomto stupni a niekedy aj skor dochádza k MODS, ktorý sa najčastejšie
prejaví ako poškodenie pľúcnych funkcií respiračnou insuficienciou /ARDS-Adult
Respiratory distress Syndrom/. Nie sú vylúčené ani trombembolické alebo
mikrotrombotické komplikácie.
Väčšie chirurgické alebo
traumatické straty krvi s následnou objemovou náhradou vedúcou k dilúcii
koagulačných faktorov, inhibítorov a trombocytov môže umocňovať ďalšie
krvácanie a simulovať klinicky, čiastočne i laboratorne akútnu DIC.
Takýto klinický obraz môžu navodiť aj iné iatrogénne inzulty, ako predávkovanie
heparínu, p.o. antikoagulacií, nesteroidných antiflogistík, vazodilatancií.
Chronická DIC je súčasťou
autoagresívneho systémového zápalu. Reaktívna hyperfibrinogenémia a
reaktívna trombocytémia zvyšujú viskozitu krvi, čo vedie k potencovaniu
protrombotického stavu a sťaženiu perfúzie mikrocirkulácie. Zvlášť ťažký
a fatálny priebeh má DIC u pacientov po RAT a CHET pre hemoblastózy.
Priebeh sepsy je umocnený ťažkou bakteriálnou alebo mykotickou toxémiou pri
závažnej imunodeficiencii s leukopéniou. Po celú dobu trvania chronickej DIC
musíme počítať s významným rizikom trombembolických komplikácií aj veľkých
ciev /a.pulmonalis/ a to i za stavu súčasnej krvácivosti pri zlyhaní
posttraumatickej hemostázy.
Klinicky sú
hyperkoagulačné komplikácie pri chronickej DIC častejšie a závažnejšie
než pri akútnej. Krvácivé prejavy nastupujú plíživo ako drobnejšie, ale
ťažko utíšiteľné slizničné krvácania v dutine ústnej, dýchacích cestách,
močovom mechúru, z vpichov. Táto počiatočná klinická dekompenzácia
prebieha veľakrát "bez zásadného laboratórneho nálezu" v bežných
parametroch pri normálnej alebo zvýšenej koncentrácii fibrinogénu a počtu
trombocytov. Zlyhanie primárnej hemostázy je však už jasným príznakom
hemokoagulačného rozvratu. Pri pretrvávaní príčiny a stavu bez adekvátnej
liečby môže dôjsť až k dekompenzácii s degradačným, produkčným a
konzumpčným vyčerpaním koagulačných faktorov a trombocytov s
prejavmi ťažkého refrakterného krvácania ako u akútnej DIC.
Laboratórna diagnostika
Vyšetrenie u lôžka:
1.Lee-Whiteov test- je
časť koagulácie plnej krvi, je síce hrubé orientačné vyšetrenie, ale ak
nie je k dispozícii iný štandardnejší test u lôžka, môže svojou
pozitivitou pomôcť odlíšiť chirurgické krvácanie od koagulopatie /DIC/
2.Trombínový čas /plnej
krve/- pre rýchlu orientačnú kontrolu prítomnosti fibrinogénu pri
dekompenzovanej DIC. Ak nedojde k vzniku zrazeniny do 1 min. po
pridaní plnej krvi do skúmavky s trombínom, je vysoká pravdepodobnosť
výrazne nízkej hladiny fibrinogénu.
Ďalšie vyšetrenia-
aktivovaný koagulačný čas/ACT/, trombelastografie a analýza funkcie krvných
doštičiek/PFA/ sú viazané na prístrojové vybavenie.
Vlastné laboratórne vyšetrenia:
1. Protrombínový čas -
Quickov test /tromboplastínový čas/ PT - čas vzniku
koagula v citrátovej plazme po pridaní nadbytku tkanivového tromboplastínu
a Ca iónov. Testom sa aktivuje cesta tkanivového faktora /TF/aktivácie
plazmatického koagulačného systému, pri ktorej sú nutné faktory VII,
V, X, II. a fibrinogén. Faktory II,VII a X sú vitamin K
dependentné a preto sa PT predlžuje pri jeho deficite. V úvodnej
protrombotickej fáze akútnej DIC býva PT obvykle normálny alebo skrátený,
začína sa predlžovať vo fáze degradácie a konzumpcie fibrinogénu a
plazmatických koagulačných faktorov. Pri chronickej DIC je predĺženie PT
ukazovateľom klinicky už zjavnej dekompenzácie. Výsledky PT sa
často uvádzajú vo forme " medzinárodného normalizovaného pomeru
"- INR, ktorý vyjadruje pomer PT pacienta/PT normálu, umocnený
indexom senzitivity použitého tromboplastínu/ISI/. Vyjadrenie vo
forme INR je však správne iba pre kontrolu antivitamin K terapie u
stabilizovaných pacientov a pri DIC je nevhodné. Norma 11-14 sek.
alebo 0.9-1.15 INR = 70-120%
2. Aktivovaný parciálny
tromboplastínový čas - APTT. Plazmatický koagulačný systém sa
tu aktivuje kontaktnou "vnútornou" cestou. Skrátenie APTT
môže upozorniť na prokoagulačnú aktivitu, ľahké až dvojnásobné predĺženie
bez ďalších patologických prejavov signalizuje dostatočnú reguláciu
trombínovej aktivity heparinizáciou alebo substitúciou ATIII., čo je
terapeutický cieľ vzhľadom k TE komplikáciám pri DIC. Liečba LMWH
sa predĺžením APTT neprejaví. Extrémne predĺženie APTT znamená
predávkovanie antikoagulačnej terapie /heparín/ alebo nedostatok faktorov
PKS /porucha tvorby, konzumpcia, dilúcia po náhradách, prítomnosť
antifosfolipidových protilátok/. Norma: 36-40 sek. alebo APTT-R: 0.9-1.1
3. Trombínový čas- TT-
odrazom premeny fibrinogénu na fibrín, predĺžený je pri nízkej
koncentrácii fibrinogénu, prítomnosťou heparínu a fibrín
degradačných produktov v krvi. V protrombotickej fáze DIC býva normálny
alebo mierne skrátený, predlžuje sa pri degradácii a konzumpcii
fibrinogénu. Norma: 11-18 sek.
4. Rekalcifikačný čas
plazmy- RČP- citlivý na poruchy vnútorného systému, trombocytov
a prítomnosť vyšších koncentrácií heparinu. Norma: 80-120 sek.
5. Fibrinogén/FBG/- akútne
zníženie hladiny FBG až do významnej hypofibrinogenemie /menej
ako 1 g/l /je jedným z hlavných ukazovateľov systémovej degradácie
FBG plazmínom a konzumpcie trombínom pri akútnej fáze DIC, k
tomu môže prispievať aj hemodilúcia po náhrade objemu kryštaloidmi,
koloidmy a erymasou. Pri chronickej DIC má hodnota FBG obmedzený význam,
hladina býva skôr zvýšená, aj pri dekompenzácii može mať
normálne hodnoty. Norma: 1.8-3.5 g/l
6.Trombocyty- zníženie počtu
je spolu s hladinou FBG hlavným orientačným kritériom pre akútne
prebiehajúcu konzumpciu pri DIC. Pri chronickej DIC môže dochádzať k
trombocytopenii z rôznych príčin, okrem konzumpcie trombínom, zápalovými
mediátormi , alebo mikrobiálnymi toxínmi, môže byť podmienená aj
imunologicky. Špecifickým prípadom je trombocytopenia indukovaná heparínom/HIT/,
trombocytopenia tiež môže byť dôsledkom útlmu krvotvorby.
Norma: 150-350 x10 9/l.
7.Antitrombín III.- hlavný
fyziologický inhibítor trombínu a faktoru Xa. Inhibičná schopnosť je
potencovaná heparínmi. AT sa pri inhibícii trombínu spotrebúva a tak
sa jeho polčas skracuje zo 120 min. na 30 min. pri akútnej DIC. Najviac
môže byť degradovaný plazmínom a poškodzovaný reaktívnymi formami
kyslíka pri zápale. Preto by mala byť stanovovaná aktivita AT a nie
iba ako proteín. Podľa dynamiky aktivity môžeme usudzovať o miere
dekompenzácie DIC. To neplatí v niektorých štádiách chronickej DIC s
hyperfibrinogenémiou, konzumpcia nebýva tak rýchla. Hladina AT III.
okrem DIC môže byť aj pri poruche proteosyntézy, pri dilúcii a
hereditárne. Zníženie aktivity AT pod 80 % normálu predstavuje riziko
dysregulácie trombínovej aktivity.
8. Degradačné produkty
fibrinogenu- FDP- koncentrácia FDP v plazme je pri DIC vždy zvýšená.
Pri dysregulácii trombínu a plazmínu cirkulujú v plazme okrem inaktívneho
FBG aj jeho deriváty- fibrínové monoméry /FM/, vytvárajúce množstvo
komplexov. Hodnota celkových FDP je ukazovateľom aktivity plazmínu a
pri DIC je vysoko pozitívna. V klasických testoch sa FM a ich komplexy s
FDP zisťovali etanolgelifikačným alebo protamin- sulfátovým testom.
Tieto testy preto tiež vychádzajú pozitívne, i keď to nie je
pravidlom. Ak plazmín štiepi už polyméry stabilizované faktorom XIIIa,
ktorý je aktivovaný trombínom, vznikajú medzi FDP aj D-diméry, ktorých
hladina je pri DIC zásadne zvýšená a ich stanovenie pri klinických príznakoch
hemoragickej diatézy potvrdzuje diagnózu DIC. Vyššie koncentrácie
dokazujú dysreguláciu trombínovej aktivity s vysokou
senzitivitou, avšak sprevádzajú aj chronické zápalové ochorenia,
kardiovaskulárne choroby a trombemboliché stavy.
9. Nadštandardné špeciálne
vyšetrenia- stupeň dysregulácie fibrinolytického systému možeme
posudzovať na základe stanovenia plazminogénu, komplexu plazmín-
alfa 2 antiplazmín, tPA, jeho inhibítorov- PAI a komplexov tPA-PAI.
Aktiváciu trombocytov je možné sledovať v plazme stanovením doštičkového
faktoru 4/PF4/ a beta-tromboglobulínu, ktoré trombocyty uvolňujú
pri aktivácii.
V laboratórnom obraze, ktorý
varíruje v závislosti od formy DIC je zníženie počtu trombocytov, zníženie
hodnôt koagulačných faktorov a zníženie FBG v dosledku ich konzumpcie,
predĺženie TT, PT, APTT, pozit. nález FDP a D- dimérov, znížená koncentrácia
AT III, pozitívny etanolgelifikačný test, diff. diagnosticky treba vylúčiť
primárnu fibrinogenolýzu, pri ktorej sú Tr, APTT, PT v norme, znížená
hladina FBG, vysoko pozitívne FDP, etanolgelifikačný test je negatívny, AT
III. v norme a D- diméry sú negatívne.
Štádiá DIC na základe
laboratórnych výsledkov:
I. Kompenzované štádium
- trombocyty sú v norme alebo znížené, APTT a PT
v norme , koagulačné faktory v norme, AT III. v norme, FDP menej ako 40 ug /ml
a D- diméry pozitívne.
II. Hyperkompenzované
štádium /hyperkoagulačný stav / - trombocyty sú v norme
alebo znížené, APTT a PT sú skrátené, zvýšená je hladina FBG,
etanolgelifikačný test je pozitívny, AT III v norme, FDP menej ako
40 ug /ml a D- diméry pozitívne.
III. Dekompenzované štádium
/konzumpčná koagulopatia/ - počet trombocytov je znížený, PT a APTT
predĺžené, FBG a koagulačné faktory výrazne znížené,
znížená hodnota AT III, FDP viac ako 40 ug /ml, D- diméry vysoko pozit.
Liečba DIC
Všeobecne obsahuje prevenciu
a tri liečebné okruhy. Prevencia je možná a vhodná u pacientov so zvýšeným
rizikom koagulopatie v zmysle poruchy hemostázy alebo protrombotických komplikácií,
u pacientov s hereditárnou alebo získanou trombofíliou. Ak ide o deficit
antitrombínu, je možné ho nahradiť pred plánovaným výkonom, u arteriálnych
trombotických ochorení sa uplatňujú inhibítory doštičkových funkcií
- preparáty s kyselinou acetylsalicylovou, ktorá však
inhibuje doštičkovú cyklooxygenázu nenávratne, a doštičky sú po celú
dobu životnosti v cirkulácii tj. 9 dní dysfunkčné, čo predstavuje riziko
pri dlhodobo užívaných salicylátoch. Táto porucha trombocytov može byť príčinou
zlyhania posttraumatickej hemostázy s dôsledkom nezvládnuteľného krvácania.
V poslednej dobe sa začínajú uplatňovať reverzibilné inhibítory
cyklooxygenázy /Ibustrin/.
Najužívanejšia
farmakologická profylaxia hemokoagulačného rozvratu je aplikácia nízko
molekulárnych heparínov. Okrem najťažšej formy hemo -koagulačného
rozvratu -DIC, je hlavným cieľom prevencia trombembolických komplikácií.
V liečbe už prebiehajúca DIC je etiologicky kauzálna, v prípadoch,
kde je to možné, odstránenie vyvolávajúcej príčiny- včasné, riešenie
polytráum, včasné odstránenie nekrotického alebo nádorového tkaniva,
zmiernenie alebo odstránenie aktivácie krvných elementov a kontaktného
systému plazmy. V liečbe DIC neexistuje žiadny medzinárodne uznávaný
protokol a jednotlivé terapeutické kroky sú námetom radu kontroverzných názorov
renomovaných odborníkov.
Liečba akútnej DIC
Pri podozrení na nástup akútnej
DIC je vhodné objednať najmenej 1500 ml čerstvo mrazenej plazmy a erytrocytárnej
masy, najlepšie vo forme suspendovaných erytrocytov, nie starších ako 7 dní.
Čerstvo mrazená plazma obsahuje vyvážené množstvo koagulačných faktorov
a ihnibítorov proteáz vrátane antitrombinu /asi 600j./L/
Prvým terapeutickým krokom
je podanie antitrombinu v množstve asi 1000j. i.v. ako bolus s následnou
eventuálnou kontinuálnou infúziou ďalších 1000 j. Ak nie je dostupný, je
možné podať 5000 j. heparínu ako bolus. Obe zložky inhibičného komplexu
je možné podať aj spoločne v snahe razantne zablokovať generalizáciu trombínovej
aktivity, avšak heparín v dávke vyššej než 5000j. pro dosi pri dostatočnej
hladine AT môže potencovať zvýšenie krvácavosti a naopak, terapia samotným
AT vo vyšších dávkach /až na 140% normálu/ nie je spojená s nebezpečím
zvýšenia krvácivosti.
Udržanie volémie pri pasívnom
krvácaní riešime objemovou náhradou najvodnejšie albumínom event. čerstvo
mrazenou plazmou na zabránenie hypoperfúzie pri hypovolemii vedúcej k poškodeniu
endotelu, čo DIC ešte viac dekompenzuje. Z náhradných roztokov sú
najvhodnejšie prípravky na báze polyželatiny. Dextrany a a možno aj
prípravky na báze škrobov môžu interferenciou s funkciou doštičiek zvýšiť
prejavy krvácania. Kryštaloidy, a to i vo forme hyperosmolárnych roztokov vo
väčšej miere sú ako objemová náhrada riešením viac než provizórným.
Červené krvinky substituujeme v akútnom štádiu až pri ich výraznom
poklese a iba v najnutnejšej miere.
Substutúcia fibrinogénu-
pri DIC dochádza k degradácii a komzumpcii, a to až na prakticky nulové
hladiny, ale jeho dodávanie v priebehu DIC potencuje krvácanie. Je teda
nutné zvážiť potrebu FBG pre hemostázu, ak nie je ešte k dispozícii
laboratórne stanovená hodnota, je možné vykonať orientačný trombínový
test. Ak je hladina pod 0.5-1.0 g/l, alebo trombínový test je negatívny, u
pacientov s traumatickým krvácaním tkanív je indikácia k podaniu FBG, ktorý
je v podanej plazme v množstve 2.5-3.5 g/l.
Trombocyty je nutné nahradiť
iba ak ich počet klesne pod 10 tis./ ml a trvajú prejavy zvýšenej krvácivosti.
Podávanie antifibrinolytík
v priebehu nastupujúcej DIC je plne kontraindikované pre zablokovanie
fibrinolýzy vznikajúcich mikrotrombov, dochádza k obmedzeniu perfúzie a
potenciaci multiorgánovej dysfunkcie. Systémové podávanie antifibrinolytík
je indikované iba v prípade primárnej hyperfibrinogenolýzy, kde je
dysregulovaný plazmín a nie trombín, a iba v prípade vyčerpania všetkých
ostatných postupov, pri trvajúcom masívnom krvácaní z vitálnej indikácie.
Vhodnejšie než selektívne antifibrinolytiká typu kyseliny tranexámovej /Ecxacyl/
je v tejto indikácii so širším inhibičným účinkom pôsobiaci aprotinin/
Antilysin-Lečiva, Trasylol-Bayer/ avšak je antigénny a môže vyvolať
alergickú reakciu.
Aplikácia ďalších
hemostyptických preparátov krvácanie pri DIC väčšinou nerieši. Deriváty
vazopresínu /terlipresin- Remestyp, Léčiva/ stimulujú produkciu von
Willebrandovho faktoru endotelom a tým potencujú adhéziu doštičiek a
posobia vazokonstrikčne v orgánovej mikrocirkulácii a preto sú nevhodné pri
rozvinutej DIC s MODS. Etamsylát /Dicynone/ suprimuje produkciu vazodilatačného
a antiagregačného prostacyklínu /PGI2/ endotelom a tým navodzuje
protrombotický stav v mikrocirkulácii a preto je nevhodný v rozvinutom
hemokoagulačnom rozvrate s MODS.
Liečba chronickej DIC
Chronickú DIC v rámci
prebiehajúceho autoagresívneho zápalu nie je možné vyliečiť, jeho odstránenie
je podmienené odoznením základného ochorenia. Dá sa však zabrániť
dekompenzácii a vyhnúť sa tak ťažším klinickým prejavom poruchy hemostázy
a trombemobilickým komplikáciám. Základným predpokladom je odstránenie
alebo zmiernenie vyvolávajúcej príčiny. Nutným predpokladom k zmierneniu
chronickej DIC je snaha o udržanie hemokoagulačnej rovnováhy. Základom liečby
je posilnenie oslabeného inhibičného komplexu AT-heparín, pri dostatočnej
aktivite AT /80-120%/, najčastejšie je používaný heparín v dávke
70-300j./kg/24 hod. kontinuálne i.v. Aktivitu komplexu je vhodné udržiavať
na úrovni ľahkého predĺženia APTT a TT.Komplex možno posilniť podávaním
samotného AT k supranormálnym hodnotám /120-140%/. ľahké posilnenie inhibičného
komplexu trombínu sa dá dosiahnúť čerstvo mrazenou plazmou v množstve
10-15 ml/kg. Ak dôjde k dokázanej trombembólii, alebo je podozrenie na túto
komplikáciu, je namieste plná heparinizácia pri dostatočnej hladine AT s cieľom
predĺženia APTT na dvoj až trojnásobok normy.
Substitúcia doštičiek je
nutná pri poklese pod 10 tis. až 50 tis./ml, za predpokladu ich zachovanej
funkcie.
Ťažšie krvácavé prejavy
nebývajú bežnou komplikáciou kompenzovanej chronickej DIC, ak dojde k
dekompenzácii s prejavmi , je nutné prechodne vysadiť, alebo razantne znížiť
heparín a podať čerstvo mrazenú plazmu. Ťažká dekompenzácia chronickej
DIC so závažnými prejavmi zvýšenej krvácivosti je prognosticky veľmi
nepriaznivý ukazovateľ a väčšinou končí fatálne.
Návrh protokolu terapie akútnej
DIC:
a/ laboratórna kontrola a príprava
pacientov so zvýšeným rizikom DIC, substitúcia AT na normálnu
hodnotu, event. miniheparinizácia štandardným 70 j/kg heparínom alebo nízkomolekulárnym
heparínom pred výkonom
b/ pri prejavoch zvýšeného
krvácania pri operačnom výkone, pôrode alebo traume -
vykonanie Lee-Whiteovho testu
c/ pri zvýšenom
nechirurgickom krvácaní -odber na hemokoagulačné vyšetrenie
d/ pri možnosti lokalizovať
zdroj krvácania je možné použiť lokálne hemostyptiká - fibrínové
lepidlo /Beriplast,Centeon, SRN, Tissucol ,Immuno Rakúsko /,
fibrínová pena, celulózový zásyp /Traumacel, Bioster, ČR/
e/ objednanie čerstvo
mrazenej plazmy podľa intenzity krvácania 10-20 ml/kg a čerstvých
resuspendovaných erytrocytov
f/ AT 1000j. i.v. bolus, ak
nie je tak heparín 5000 j i.v. bolus
g/ náhrada objemu albumínom
20%, koloidmi
h/ ako náhle je k dispozícii
- čerstvo mrazená plazma 10-20ml/kg
i/ pro pokračujúcom závažnom
krvácaní -trombínový test plnej krvi/operácia, porod,
trauma/ ak je negatívny - fibrinogén 2-6 g.
j/ náhrada erytrocytov
k/ konzultácia dostupného
špecialistu- hematológa
l/ ďalšia liečba podľa
laboratórnych nálezov- AT, event v kontinuálnej infúzii
koncentrát trombocytov pri poklese pod 10 tis/ml, opakovanie transfúzie
plazmy a erytrocytov
m/ pri pokračujúcom masívnom
krvácaní z vitálnej indikácie aprotinín 400000-1 mil KIU /Antilysin,
Trasylol alebo kyselina tranexámová /Exacyl/.
n/ po preklenutí kritickej
situácie hospitalizácia na JIS, monitorovanie okysličenia a
opakovanie hemokoagulačných vyšetrení
o/ doplnenie AT na normálnu
hladinu a miniheparinizácie 70-140j./kg/24hod.
p/ vo fáze rekovvalescencie
prechod na nízkomolekulárny heparín s.c. v profylaktickej dávke
niekoľko týždňov z dôvodu zníženia rizika trombembolických
komplikácií.
Prevencia, diagnostika a liečba
DIC v pôrodníctve
Primárna prevencia spočíva
v snahe zabrániť a zmierniť rozvoj rizikových alebo patologických stavov s
vyššou frekvenciou trombembolických komplikácií a DIC ,dodržiavaním všeobecných
zásad a opatrení znižujúcich výskyt TE v priamej súvislosti s pôrodníckymi
operáciami /indikácia, šetrná operačná technika, minimalizácia krvných
strát, bandáže DK, ranné vstávanie, rehabilitácia/.
Sekundárna špecifická
prevencia vyžaduje aktívne vyhľadávanie, dispenzarizáciu a event.
hematologické vyšetrenie rizikových žien, ako i vlastnú heparínovú
profylaxiu hlavne v perinatálnom období.
Na popud MZ ČR v
r.1994 komisia odborníkov, hematológov, gynekologov ČR vypracovala doporučujúci
pokyn pro lege artis postupy v tejto oblasti zahrňujúcej vyhľadávanie a
dispenzarizáciu rizikových stavov, orientačnú a overovaciu laboratórnu
diagnostiku a súčasnú profylaktické a terapeutické opatrenia a po začlenení
akceptabilných pripomienok bola vypracovaná upresnená verzia tohto odporučenia:
A. Vyhľadávanie
rizikových skupín tehotných so zvýšeným rizikom žilných
trombembolií a profylaxia trombembolií
1. Špecifikácia
rizík v gravidite
a/ v priebehu gravidity
- rozsiahlejšie varixy dolných končatín a vonkajšieho genitálu
- žilné trombózy a pľúcne embólie v anamnéze
- choroby srdca vrátane chlopňových vád
- hypertenzná choroba
- diabetes mellitus
- ochorenia pečene a obličiek /predovšetkým nefrotický syndróm/
- nadmerná obezita / body mass index vyšší než 35/
- neskorá gestóza
- malignity v gravidite
- antifosfolipidový syndróm
- habituálne potraty
- systémové ochorenia spojiva
- pluriparita / 3 a viac/
- vyšší vek / nad 33 rokov/
- tehotné s preukázanou poruchou hemostázy so sklonom k
trombemboliám
b/ v priebehu pôrodu a šestonedelia
- sectio caesarea itterativa a stavy po vnútrobrušných
operáciách
v anamnéze
- rozsiahlejšie vulnerácie maternice, Couvelairova maternica,
poranenie cievnych zväzkov v malej panve
- rozsiahlejšie varixy v malej panve
- placenta accreta alebo increta
- sectio caesarea spojená s hysterektómiou alebo
supravaginálnou amputáciou
- predčasné odlučovanie lôžka
- septický pooperačný priebeh
- závažná preeklampsia a eklampsia
2.
Dispenzarizácia rizikových gravidít
- u skupiny 1a/ dispenzarizuje gynekológ. rizikové pacientky by mali
mať špecifikované riziko trombembólie laboratórnym vyšetrením
hemostázy zhodnotené hematologom.
- stupeň závažnosti rizika posudzuje gynekológ spoločne s
hematológom a vykonajú sa diferencovane potrebné laboratórne
vyšetrenia
- doporučené spektrum vyšetrenia hemostázy: trombocyty, fibrinogén
APTT, antitrombín III, proteín C, proteín S, D-diméry / proteíny C, S, D-diméry
!!! iba u recidivujúcich trombóz/
- u skupiny 1b/ dispenzarizácia odpadá, predpokladá sa, že ide o
skryté stavy vzniklé v priebehu pôrodu alebo šestonedelia
3.
Profylaxia žilných trombembólií
- je možná pomocou heparínu retard alebo nízkomolekulárneho heparínu
s hlavným zameraním aplikácie v období pôrodu, hlavne operačného
/Sectio Caesarea, forceps/ alebo potratu v II. trimestri.
a/ kalciová soľ heparínu 5 000 j. s.c. alebo Heparín retard 5 000 j.
s.c. pred pôrodom / ideálne 2 hodiny/, ďalej vždy po 12 hodinách po pôrode
do stabilizácie stavu a plnej mobilizácie /laboratórna kontrola tejto
profylaxie pomocou koagulačných testov nie je nutná/
b/ nízkomolekulárny heparín / Fraxiparine, Fragmin, Clexane/ s.c.
najvýhodnejšie 2 hod. pred výkonom, dávka sa upravuje podľa
hmotnosti a operačného rizika a stačí na dobu 24 hod. s aplikáciou až
do stabilizácie stavu či do plnej mobilizácie/laboratórna kontrola tejto
profylaxie nie je nutná/
c/ pri akútnej peroperačnej indikácii- heparín 70-90j./kg hmotnosti v
infúzii nebo pumpou na 12 hodín, potom pokračovať ako v bodoch b/ a c/
B. Rizikové skupiny
so zvýšeným rizikom syndrómu diseminovanej
intravaskulárnej koagulácie /DIC/
- eklampsia a preeklampsia/ závažnejšie formy/
- skôr diagnostikované hyperkoagulačné stavy
- retencia a porod mŕtveho plodu
- septický pôrod
- placenta accreta
- predčasné odlučovanie lôžka
- embólia plodovou vodou
- mola hydatidosa
- malignity v gravidite
- tromboflebitídy v gravidite
- posttransfúzne a iné hemolytické stavy
- opakované revízie dutiny maternice
- transplacentárny prienik pri cisárskom reze
- placenta praevia
- zvýšené krvné straty
- rozsiahlejšie vulnerácie steny maternice
U týchto rizikových
skupín by mala byť profylaxia DIC uskutočnená rovnakým
spôsobom ako v bode 3.
C.
Diagnostika akútneho syndrómu DIC
1.
na pôrodnom sále
- test zrážanlivosti / Lee White/ dlhšie než 10 min.- nezrážlivá
krv v sklenenej skúmavke
- test zrážanlivosti s trombínom - nezrážlivá krv po pridaní trombínu
do sklenenej skúmavky
2.
laboratórne overenie / fibrinogen, trombocyty,APTT, etanolový test
AT III, D- diméry/
- je ním nutné potvrdiť diagnózu a výsledky zhodnotiť v spolupráci
s hematológom / event. inernistom, anesteziologom/
3. súčasne
vykonávame ďalšie potrebné laboratórne vyšetrenia vrátane
KO k overeniu celkového stavu pacientky
D. Liečba akútneho
syndrómu DIC
- všeobecné
a špeciálne opatrenia nutné vykonať okamžite po dôkaze DIC na pôrodnom
sále
-
overovacie laboratórne testy slúžia k overeniu následného liečebného
a diagnostického postupu a pri zahájení liečby nie je nutné čakať
na overovacie testy
- ďalšiu
liečbu je nutné riadiť podľa klinického stavu a laboratórnych nálezov.
Pre úspech liečby DIC je
nutné individuálne riešiť problematiku príčiny a súčasne vykonávať
komplexnú liečbu šoku/ doplnenie objemu, úprava vnútorného prostredia,
antibiotiká, operačné výkony k zastaveniu krvácania/ spolu s neodkladnou špeciálnou
liečbou:
a/ fibrinogén 2-6 g i.v.- ďalej podľa aktuálnych hodnôt
b/ heparín maximálne do 70j./kg hmotnosti i.v. v kontinuálnej infúzii
alebo dávkovačom na 24 hodín
c/ antitrombín III 1 000 j. i.v. bolus- ďalšia liečba podľa klinického
stavu a laboratórnych výsledkov
d/ čerstvo mrazená plazma 10-20 ml/kg pri pokračujúcom krvácaní
e/ antifibrinolytiká nepatria vo väčšine prípadov medzi lieky voľby-
podávame iba po hematologickej konzultácii
f/ čo najrýchlejšia odborná konzultácia s hematológom
Príloha: Schéma hemokoagulácie
a fibrinolýzy...
Literatura
1. Šimák, J.,Valenta, J.:
Patofyziologie disseminované intravaskulární koagulace,
Suplementum 1, 1998, s.11-16 /Ústav patologické fyziologie 1. LFUK
Praha,Klinika anestesiologie a resuscitace VFN 1.VFN UK Praha /
2. Valenta, J., Šimák, J.:
Diagnostika a terapie diseminované intravaskulární koagulace,
Suplementum 1,1998,s.17-24 / Ústav patologické fyziologie 1.LFUK
Praha, Klinika anestesiologie a resuscitace VFN 1.VFN UK Praha
3. Malý, M. et al.: K otázce
prevence , diagnostiky a léčby trombembolických komplikací a
disseminované intravaskulární koagulace v porodnicví. Čes.Gynek ., 60,
1995, č.4, s.217-218
4. Bick, R.L.: Disseminated
intravascular coagulation. Objective criteria for diagnosis and
management, Med.Clin.North.America 78, 1994, s.511-543.
5. Ten Cate, H., Brandjes,D.P.M.,
Wolters,H.J.,Van Deventer,S.J.H.: Disseminated intravascular
coagulation: pathophysiology, diagnosis et treatment, New Horizonts
1, 1993, s.312-323
6. Dzúrik, R.,Trnovec,T.: Štandardné
diagnostiké postupy,Vydavateľstvo Osveta, Martin, 1998, s.92-112/ kap.1.6-Krvácavé
stavy/
7. Dzúrik, R.,Trnovec, T.:
Štandardné terapeutické postupy,Vydavateľstvo Osveta, Martin,1997,s.430-452
/kap.13.2-Poruchy hemostázy/
8. Penka, M., Buliková, A.,
Matýšková, M., Zavřelová, J.: Hematologie I.- Neonkologická
hematologie,Avicenum,Grada Publishing,spol.r.o., 2001
s.115-117,
s.175-187
9. Kessler,S.: Memorix -
Laboratorní diagnostika, VCH Verlagsgesellschaft
mbH, D-6940
Weinheim,SRN,1992, s.228-229.
NEMOCNICE JIHLAVA , Vrchlického
59, 586 33, Jihlava ,Gynekologicko- porodnické oddělení, MUDr. Dvořák Dionýz,