Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: redakce@gyne.cz

TROMBOFILNÍ STAVY V TĚHOTENSTVÍ A ŠESTINEDĚLÍ -

HEREDITÁRNÍ DEFICIT ANTITROMBINU

Thrombophile states in pregnancy and puerperium - hereditary deficiency of antithrombine

M. Kacerovský, B. Bradáč, P. Hossner, J. Pulkert  

Gynekologicko -  porodnické oddělení Most, primář MUDr. Bohumil Bradáč

Žilní trombóza se v průběhu gravidity diagnostikuje asi u 0.05 – 1 % těhotných. Její incidence je asi 6x vyšší než u stejně starých netěhotných žen, postihuje převážně levou dolní končetinu a pokud není léčena lege artis, končí v těhotenství či v šestinedělí až v 16% plicní embolií. Výskyt plicní embolie je tedy v těhotenství mnohem vyšší, než při hluboké žilní trombóze u žen netěhotných (2-3%).

Těhotenství má ontogenetický sklon k trombofílii jako k ochrannému faktoru možných krevních ztrát při porodu. Stagnace krve vede k vzestupu koagulačních faktorů a přispívá ke vzniku prvotních trombů, zejména v oblasti žilních chlopní, kde je tok krve nejpomalejší. Tato situace přispívá ke vzniku tromboembolické komplikace, ale i k rozvoji DIC. Frekvence úmrtí žen na tromboembolii v souvislosti s gestací je 1,85/100000 živě narozených dětí.

Tromboembolizmus je výsledkem interakce mezi negenetickými a genetickými faktory. Mezi velmi důležité negenetické faktory patří věk, poranění tkání, užívání antikoncepce před těhotenstvím, obezita a malá tělesná aktivita. Genetické faktory predisponující trombózu ovlivňují kaskádu koagulace zejména prostřednictvím antitrombinu, proteinu C a S. Relativně vzácné defekty antitrombinu, proteinu C a S stojí v kontrastu ke dvěma nejčastějším poruchám prokoagulačních molekul - rezistenci faktoru V k aktivovanému proteinu C při Leidenské mutaci a zvýšené hladině protrombinu (mutace G 20210A). (3)

Antitrombin spolu s proteinem C a proteinem S představují nejdůležitější přirozené inhibitory koagulace. Antitrombin je jednořetězcový glykoprotein ze skupiny alfa2-globulinů. Tvoří se v játrech a v menším množství i v ledvinách a plicích, částečně i v endoteliálních buňkách. Normální plazmatická koncentrace je 115-160 mg/l. Běžně se však zjišťuje aktivita, která se pohybuje od 80 do 120 %. Na rozdíl od většiny ostatních koagulačních faktorů či inhibitorů je z hlediska možného vzniku tromboembolie významný již pokles aktivity pod 70%. Biologický poločas je za standardních podmínek asi 60 hodin, významně se zkracuje při těžkých stavech sepse, šoku a DIC.

Antitrombin je jedním z nejdůležitějších regulátorů hemostatické rovnováhy. Vazbou na sérové  receptory faktorů II, IX, X, XI, XII způsobuje jejich inaktivaci, čímž blokuje průběh koagulační kaskády. Antitrombin vstupuje do koagulačního procesu vždy až po určitém období latence tak, aby nebyla narušena fyziologická tvorba hemostatické zátky. Vazebné komplexy antitrombinu s koagulačními faktory jsou inaktivní a odbourávají se v retikuloendoteliálním systému. Vazba samotného antitrombinu na jednotlivé koagulační faktory je pomalá, výrazně ji urychluje heparin, jež působí jako katalyzátor, který se po vzniku komplexu antitrombin: koagulační faktor opět uvolňuje a je k dispozici pro další reakci. Za klinicky nejvýznamnější je považována inaktivace trombinu antitrombinem, neboť probíhá nejrychleji a dále  inaktivace faktoru X, která znemožňuje přeměnu protrombinu na trombin. K faktoru X má antitrombin asi 30krát vyšší afinitu něž k trombinu. V experimentu bylo prokázáno, že antitrombin váže asi 70% plazmatického trombinu a 90% faktoru X, přičemž určitá část těchto faktorů zůstává volná a dovoluje trvale nízký stupeň normální koagulace. Snížení aktivity antitrombinu může být vrozené či  získané.

Vrozený deficit se vyskytuje v poměru asi 1 : 5000 osob, obě pohlaví jsou přibližně stejně zastoupena. Dědičnost je autozomálně dominantní. Nejčastěji se jedná o nedostatečnou syntézu normální molekuly antitrombinu, řidčeji o kvalitativní odchylky. Klinicky se kongenitální deficit antitrombinu manifestuje u osob do 35 let. Nejčastěji v graviditě , po porodu, po operaci, či jako komplikace zánětlivých onemocnění. Pátrat po možném deficitu antitrombinu je proto vhodné u pacientů s masivní embolií arteria pulmonalis  mladších 35 let, u pacientů s trombózou mezenteriálních žil, u osob s častějšími tromboemboliemi  v rodinné anamnéze, u žen s tromboembolií v souvislostí s graviditou, či užíváním hormonální antikoncepce, u dětí matek s prokázaným deficitem antitrombinu a také u pacientů nereagujících na standardní léčbu heparinem. Úplné chybění antitrombinu je nejspíše letální.

Získané snížení aktivity antitrombinu, jež je provázené zvýšením hladiny fibrinogenu a výskytem produktů štěpení fibrinu, pozorujeme buď v důsledku snížené tvorby u jaterní cirhózy, nebo při zvýšené spotřebě v průběhu DIC, zejména u septických stavů, polytraumat, malignit, či pooperačních stavů a dále u závažných tromboembolických stavů.

Stanovení aktivity antitrombinu je indikováno u všech tromboembolických příhod, dlouhotrvajících operací (více jak 4 hodiny), konsumpčních koagulopatií a šoku, sepse, porodnických komplikací (abrupce placenty, embolie plodovou vodou), při nedostatečné účinnosti heparinu, u těžkého poškození jaterních buněk a ztrát proteinů ledvinami nebo střevem (1).

Kasuistika  č. l

Dne 9.7.03 byla na naše oddělení přijata k preventivní hospitalizaci 39 letá P. L. T. vietnamské národnosti II / II s dg: grav. hebd. 39+2, stav po sectio caesarea ve Vietnamu pro v.s kefalopelvický nepoměr. Výška pacientky 152 cm a hmotnost 68 kg.

V osobní anamnéze jen alergická polinóza a pacientkou nedefinovaná porucha krevní srážlivosti. Pacientka je HbsAg pozitivní. Z gynekologické anamnézy důležitý jen operativní porod per sectionem caesaream v roce 1989  pro susp. kefalopelvický nepoměr  – děvče 4000/52, přičemž nelze vyloučit provedení korporálního řezu.

Průběh gravidity byl nekomplikovaný, 11 návštěv v prenatální poradně, v 16. týdnu byla provedena amniocentéza z věkové indikace s  negativním výsledkem. Poslední 4 měsíce si  pacientka  stěžovala na parestézie  pravé ruky, které neurolog zhodnotil jako obtíže ze syndromu karpálního tunelu.

Vaginální nález byl při přijetí klidový, hlavička balotovala ve vaku blan nad vchodem pánevním.  Vzhledem k  anamnesticky udané poruše koagulace bylo provedeno vstupní  hemokoagulační vyšetření a hematologické konsilium. Byla  zjištěna snížená aktivita antitrombinu na 42 % a hematologem uzavřeno jako hereditární deficit antitrombinu. Byla doporučena léčba LWMH -  Clexane 40 mg s.c. pro die a opakování hemokoagulačních vyšetření 1x týdně. 14.7.03 byl zjištěn pokles aktivity antitrombinu na 30 %, konzultován opět hematolog, který doporučuje před porodem (spontánním či operativním) podat 2000 j. antitrombinu, mít v zásobě plasmu a erytrocytární  masu, denně kontrolovat  hemokoagulační parametry a pokračovat v terapii LWMH  po celé šestinedělí. Pacientka subjektivně pociťuje jen nepravidelné kontrakce, vaginální nález je stále klidový, CTG monitory jsou fyziologické. Dne 16.7.03  v dopoledních hodinách indikováno přednostou oddělení ukončení porodu per sectionem caesarea pro suspektní kefalopelvický nepoměr a nemožnost vyloučení korporálního řezu při předchozím provedení operace ve Vietnamu. Před operací ještě provedeno kontrolní hemokoagulační vyšetření  -  aktivita antitrombinu  je 68 %, hematolog proto vzhledem k aktuální hodnotě aktivity antitrombinu jeho podání zatím  nedoporučuje. Při operaci je obtížně pronikáno do dutiny břišní  a dělohy pro rozsáhlé adhese a je vysloveno podezření na extraperitonealizaci sutury při předešlém korporálním řezu do laparotomie. Je vybaven živý plod mužského pohlaví 3700 / 51, Apgar skóre 9 – 10 - 10.  K operaci  indikovaně připojena tubární sterilizace. Peroperačně jsou  podány 2 jednotky mražené plazmy a odebrána krev na hemokoagulační vyšetření – aktivita antitrombinu 111 %. Průběh operace je nekomplikovaný s krevní ztrátou  cca 350 ml. V 17 hodin  pacientka  náhle začala silněji vaginálně krvácet  a také  intraperitoneální  sukční drenáž počala odvádět hemorrhagickou tekutinu. Krevní ztráta odhadnuta na 700 ml ( 200 ml z drénu + 500 ml z dělohy ),  pacientce jsou podány infuse krystaloidů a 1 jednotka erytrocytární masy. Aktuální hodnota aktivity antitrombinu 41 % je konzultována s hematologem, který doporučuje podání 2000 j. ANTITROMBINU III Imunno. Po jeho podání krvácení  ustává, stav pacientky se stabilizuje,  hodnoty tlaku i pulsu jsou v normě. Aktivita antitrombinu po jeho substituci stoupá na  98 % . Prvý pooperační den jsou podány ještě 2 TU erytrocytární masy, aktivita antitrombinu je 85 %, pacientka je již ve stabilizovaném stavu, diurézu má dostatečnou, sukční drén už neodvádí,  peristaltika zatím neobnovena. 18.7.04 tj. druhý pooperační den odstraněn permanentní močový katétr a intraperitoneální sukční drén. Vzhledem k  poklesu aktivity antitrombinu na 48 % jsou podány 2 jednotky mražené plazmy. Nadále je pokračováno v terapii LMWH a analgetiky. Další pooperační průběh klidný, pasáž obnovena, laparotomie se hojí per primam. Sedmý pooperační den zjištěn pokles hemoglobinu  na 70 g/l, a je indikováno podání 2 transfúzních jednotek plné krve. Při aplikaci druhé jednotky plné krve se u  pacientky objevuje alergická reakci projevující se svědivým exantémem na předloktí horních končetin a bércích dolních končetin. Transfúze je ihned přerušena,  podán  Hydrokortizon 400 mg a Dithiaden . Dále v léčbě anemie pokračováno jen ferroterapií. Pacientka je zacvičena v samoaplikaci LMWH do podkoží, kožní stehy jsou extrahovány. Hladiny aktivity antitrombinu se pohybují od druhého pooperačního dne až do dne propuštění stále kolem 45 - 48 %. Dvanáctý pooperační den  28.7.03 je pacientka propuštěna do domácí péče a až do konce šestinedělí si sama aplikuje LWMH. Pacientka je nadále v dispenzární péči hematologické poradny.

Kasuistika 1 : hemokoagulační parametry

Kasuistika 1 : krevní obraz

Kasuistika č. 2

Do prenatální poradny našeho oddělení byla ambulantním gynekologem odeslána 28 letá J. H., II / II v grav. hebd. 35+6, stav po sectio caesarea v roce 2000 pro kefalopelvický nepoměr v 39. týdnu gravidity. Výška pacientky 162 cm, váha 114 kg.

Matka i dcera těhotné jsou dispenzarizovány pro hereditární deficit antitrombinu. Hereditární deficit antitrombinu byl  u pacientky zachycen v minulé graviditě, kdy v 37. týdnu bylo provedeno hemokoagulační vyšetření a zjištěn pokles aktivity antitrombinu na 59 %. Přesto byl operativní porod veden bez zajištění LWMH a ani v šestinedělí pacientka nebyla zajištěna antikoagulační terapií. Dcera pacientky je postižena morbus Perthes. V osobní anamnéze je operace pro sakrální teratom . Z gynekologické anamnézy je významný jen  jeden porod  per sectionem caesaream pro kefalopelvický nepoměr – děvče 3000/51 cm. Dále kontraindikace hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie z hematologické indikace.

V nynější graviditě byla provedena amniocentéza pro pozitivní triple test (kombinovaný test v I. trimestru  byl negativní) s negativním výsledkem. V 16. týdnu gravidity byla pacientka dovyšetřena na hematologickém oddělení  v Ústí nad Labem, kde byl kromě hereditárního deficitu antitrombinu zjištěn i pokles proteinu S na 58 % (nelze však vyloučit, že lehký pokles hladiny proteinu S je v příčinné souvislosti s graviditou).  Byly vyloučena mutace faktoru V, protrombinu a MTHFR. V 21. týdnu gravidity byla pacientka hospitalizována na  našem gynekologicko porodnickém oddělení pro  suspektní  oligohydramnion.  Je provedeno superkonziliární ultrazvukové vyšetření s negativním nálezem. Od  31. týdne gravidity nasazena hematologem terapie LWMH v dávce Fraxiparin 0,6 ml s.c, který si pacientka sama aplikuje. Od 36. týdne dochází  pacientka na kontroly do prenatální poradny našeho oddělení. V týdenním intervalu jsou kontrolovány hodnoty hemokoagulačního vyšetření. Aktivita antitrombinu se pohybuje mezi 49 – 58 %. Dne 23.2.2004 je přijata pacientka naše oddělení v  grav. hebd. 39 + 4  k hospitalizaci. Vaginální nález byl při přijetí klidový. Přednostou oddělení je indikováno provedení iterativního císařského řezu pro kefalopelvický nepoměr. Hematolog doporučuje před operativním porodem doplnit aktivitu antitrombinu na 100%. Ráno v  den operace 25.2.2004  je aktivita antitrombinu 44 %. Následně je podáno 3000 j. ANTITROMBINU III Imunno i.v. , po jehož  aplikaci dochází k vzestupu aktivity antitrombinu na 80 % . Poté je ukončena gravidita per sectionem caesarea. Je vybaven živý plod mužského pohlaví 3850 / 52, Apgar skóre 10 – 10 - 10. K výkonu připojena tubární sterilizace, kterou si pacientka před operací vyžádala. Operace proběhla bez komplikací s krevní ztrátou cca 400 ml.. Po operaci jsou pacientce aplikovány 2 j. mražené plazmy, aktivita antitrombinu je 82 %.   Druhý pooperační den dochází k poklesu aktivity antitrombinu na 31 %, po konsultaci s hematologem je pacientce podáno 2000 j ANTITROMBINU  IIII Imunno i.v. a 2 jednotky mražené plazmy. Aktivita antitrombinu stoupá na  50 %. Další pooperační průběh je fyziologický, nekomplikovaný, afebrilní, pasáž obnovena. Je nadále pokračováno v terapii LMWH, od pátého pooperačního dne nasazen Warfarin. Osmý pooperační den dosaženo INR 2,36. Je proto vysazena léčba LMWH a nadále pokračováno jen v antikoagulační terapii Warfarinem. Devátý pooperační den 5. 3. 04 jsou pacientce extrahovány kožní stehy a je propuštěna do domácí péče. S antikoagulační léčbou Warfarinem se pokračuje až do konce šestinedělí. Hladiny aktivity antitrombinu se od třetího pooperačního dne až do dne propuštění pohybovaly mezi 50 – 70 %. Pacientka je nadále v dispenzární péči hematologické poradny.   

Kasuistika 2 : hemokoagulační parametry

Kasuistika 2 : krevní obraz

Diskuse

V těhotenství a šestinedělí se vrozené a získané poruchy hemostázy mohou projevit buď krvácením, nebo častěji jako trombóza v arteriálním či žilním řečišti těhotné ženy, nebo fetoplacentární jednotky. Podle statistických  údajů je nyní v České republice tromboembolizmus druhou nejčastější příčinou smrtelných příhod v  těhotenství a  šestinedělí, po krvácení spojeném se syndromem diseminované intravaskulární koagulace. Ale i tento obávaný syndrom začíná vlastně jako hyperkoagulační stav. V průběhu fyziologického těhotenství je ve 2. a 3. trimestru pozorováno snížení proteinu S a projevuje se i nižší účinek aktivovaného proteinu C (sekundární rezistence vůči aktivovanému proteinu C), způsobený zvýšenou aktivitou protrombinu v krevní plazmě gravidních žen. V důsledku těhotenstvím zvýšené tvorby některých steroidních hormonů, zejména estrogenů, se zvyšuje hladina fibrinogenu a  koagulačních faktorů  V, VII, VIII. Narůstá  i koncentrace inhibitorů fibrinolýzy PAI –1 a PAI-2 (inhibitoři aktivátorů plazminogenu) a TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy). Některé tyto inhibitory také produkuje placenta. Hodnoty antitrombinu se během fyziologického těhotenství nemění, snižují se však při preeklampsii, těhotenské hepatopatii a HELLP syndromu. Stav fyziologické hyperkoagulace je však během gravidity u zdravých žen většinou kompenzován různými protektivními mechanizmy, jakými jsou hemodiluce nebo zvýšení aktivity některých přirozených inhibitorů koagulace, zejména inhibitory tkáňového faktoru TFPI a alfa-2-makroglobulinu a dalšími inhibitory proteáz produkovanými placentou. Podílí se na tom i útlum nespecifické  imunitní reakce způsobený hormonálními změnami v těhotenství. Proto fyziologická hyperkoagulace sama o sobě většinou ještě k trombotizaci nevede. Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie přestává platit při porodu a v šestinedělí. Homeostatická rovnováha se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru při traumatu tkáně, embolii plodovou vodou, či abrupci placenty, a též u syndromu mrtvého plodu. V graviditě se může žilní trombózou  manifestovat poprvé některá dědičně podmíněná trombofilie, vzniklá na podkladě chybění, či mutace genu inhibitoru koagulace (deficit antitrombinu, proteinu C a S). V naší populaci se však z dědičných trombofilií nejčastěji vyskytuje tzv. syndrom APC rezistence, vyvolaný neschopností aktivovaného faktoru V reagovat se svým přirozeným inhibitorem – aktivovaným proteinem C. Je to způsobeno mutací genu faktoru V se záměnou aminokyselin Arg. za Gln. v pozici 506 řetězce tzv. faktor V Leiden. Další geneticky podmíněnou trombofilií je výskyt variantního genu pro protrombin, se záměnou nukleotidu 20210A. Trombofílii způsobují i mutace genu pro trombomodulin se záměnou Ala. za Val. v pozici 455 řetězce a jiné.  Další dědičná trombofilie vzniká při  hyperhomocysteinemii u   homozygotní mutace MTHFR 677 TT (metylentetrahydrofolátreduktázy).  Deficit antitrombinu (pod 80 % normálu) se vyskytuje u 19,3 % případů těhotenských žilních trombóz. K patologické trombotizaci vede dále intrauterinní infekce, kdy zánětlivé cytokiny typu interleukinu 1 aktivují endotel a ten spolu s aktivovanými monocyty začne exprimovat tkáňový faktor. Na tkáňovém faktoru se aktivuje přichycený faktor VII a  X a při nadbytku koagulačních faktorů a inhibitorů fibrinolýzy se v těhotenství se pak v cévním řečišti z protrombinu rychle vytvoří značné množství trombinu. Ten však může být uvolněn i z vytvořeného retroplacentárního hematomu. Je zde vázán na fibrin a tak chráněn před inaktivací cirkulujícím antitrombinem. Při abrupci placenty to může vyústit až v DIC syndrom. Rizikovou skupinou s vyšším sklonem k trombofílii jsou také těhotné s gestačním diabetem či s preeklampsií, neboť mají vyšší hladinu fibrinogenu, faktoru VIII a  PAI-1  než ženy s fyziologickým těhotenstvím (5).

Trombofilie je tudíž stav, kdy je porušena regulace homeostázy ve směru hyperkoagulačním. Dochází tak k tvorbě trombů, které nejsou dostatečně rychle odstraňovány z krevního řečiště. Klinicky se manifestuje jako žilní trombóza , embolie plicnice, infarkt myokardu, trombóza mozkových cév nebo poruchou mikrocirkulace s projevy orgánové dysfunkce. Její léčba je zaměřena na snížení krevní srážlivosti (antikoagulační léčba) a proti účinku krevních destiček (antiagregační léčba), společně se substitucí přirozených inhibitorů krevního srážení,  snížením hladiny fibrinogenu a ochranou endotelu. Antikoagulační a antiagregační léčby se užívá nejen k léčbě, ale i k prevenci trombóz a tromboembolických příhod. Léčba trombofilie antikoagulačními léčivy potřebuje soustavné laboratorní sledování, zejména parametrů koagulace, spolupráci pacienta s ošetřujícím lékařem a dostupnost antidot při předávkování.(1) 

 Prevence a léčba žilních trombóz dnes vychází ze znalostí mechanizmů hemokoagulace. K aktivaci srážení krve dochází po „odkrytí“ tkáňového faktoru poškozenými buňkami a atakovaným endotelem, či na povrchu aktivovaných destiček a aktivovaných monocytů. Na tkáňový faktor se uchytí koagulační faktory jak tzv. zevního koagulačního systému (VII,V) a tak i faktory tzv. vnitřního systému (XI, IX, VIII). Oba systémy pak aktivují protrombinázový komplex (X, V) a ten dále proteolyticky aktivuje protrombin na trombin, který štěpí cirkulující fibrinogen na fibrinové monomery, jež spolu rychle polymerizují a tvoří krevní sraženinu, zpevněnou nakonec křížovou vazbou fibrinových řetězců. Za normálních okolností však tkáňový faktor působení cirkulující krve vystaven není. Je přítomen ve „skryté“ formě na povrchu prezentujících buněk – na endotelu a monocytech, a hlavně v subendoteliálních buňkách hladké svaloviny. Na tkáňový faktor jsou bohaté  buňky placenty a  dělohy, které jej uvolní při svém poškození.

Koagulační faktory

Srážení krve se dá rozčlenit na 3 fáze, podle množství tvořeného trombinu.

·        Zahajovací fáze - srážení krve se rozbíhá po vytvoření komplexu tkáňového faktoru s faktorem VII, reagujícího s plazmatickými faktory X a IX a následná aktivace protrombinu na trombin jež proběhne na povrchu buněk jež nabízí odkrytý tkáňový faktor.

·        Amplifikační fáze – k té dochází na povrchu adherovaných destiček po jejich aktivaci vytvořeným trombinem, účastní se jí faktory V, VIII, IX,  které po své aktivaci urychlují koagulační proces.

·        Propagační fáze -  koagulace se dále rozšiřuje po aktivaci koagulačních faktorů a jejich bílkovinných kofaktorů na povrchu aktivovaných destiček a dalších buněk (např.monocytů) což vede k uvolnění většího množství trombinu jež dále přeměňuje fibrinogen na fibrin.

Trombin při trombogenezi působí různými směry:

·        aktivuje plazmatický faktor VIII jež je přítomen na povrchu destiček a endotelu, ten pak aktivuje faktor V a tak dochází k vytvoření většího množství akcelerátorů koagulace

·        aktivace trombocytů

·        aktivace plazmatického faktoru XI

·        inhibitor fibrinolýzy TAFI který brání aktivitě fibrinolýzy

Enzymatická aktivita vznikající v procesu krevního srážení postupnou aktivací koagulačních faktorů představuje velmi pohotovou reakci při poruše krevního řečiště, ale současně i nebezpečí uzávěru jeho průchodnosti. Systém přirozených inhibitorů obsažených v krvi přispívá k  udržení rovnováhy hemostatických mechanismů.Inhibitory koagulačních faktorů tvoří dvě skupiny. Inhibitory serinových proteáz a inhibitory kofaktorů koagulačních faktorů. Všechny známé inhibitory koagulace jsou obsaženy v plazmě a jejich specifita je nízká.(4)

Výskyt tromboembolické nemoci při dědičné trombofílii  z  nedostatku inhibitorů přichází poprvé koncem puberty, v dětství je riziko minimální. To však významně stoupá po 45 roku a v graviditě. Při zjištění deficitu je nutná prevence, při opakování tromboembolické nemoci pak trvalá antikoagulační léčba.

Profylaxe v těhotenství a v šestinedělí u trombofilních stavů

1.     u těhotných žen se zjištěnou dědičnou trombofilií (aktivita proteinu C méně než 66 %, aktivita proteinu S méně než 24%, heterozygotní mutace faktoru V, či mutace protrombinu) - je doporučena dispenzarizace pokud nehrozí vyšší riziko žilní trombózy (např. vyšší věk, obezita, žilní varixy, kombinovaný výskyt apod.) a v šestinedělí antikoagulační terapie Pokud hrozí  vyšší riziko žilní trombózy je doporučena profylaxe LMWH s. c. po celou dobu gravidity a v šestinedělí antikoagulační terapie.

2.     u těhotných žen se zjištěným deficitem antitrombinu  je doporučena po celou dobu těhotenství profylaktická dávka LMWH s. c. 1x denně a v šestinedělí antikoagulační terapie.

Za obzvláště rizikové se považuje šestinedělí, kdy se ihned po porodu doporučuje zahájit antikoagulační terapii ve všech případech trombofilie, včetně případů, kde byla prováděna pouze observace těhotné pro podezření na trombofílii.(2)

Léky užívané v profylaxi trombofilních stavů

Nejstarším lékem je heparin, který byl poprvé popsán začátkem tohoto století a má dva druhy účinku. Antikoagulační a antitrombotický. Antikoagulační účinek je dán schopností potencovat inhibici aktivovaného trombinu, antitrombotický pak inhibicí faktoru X po vazbě s přirozeným inhibitorem antitrombinem. Inhibice trombinu samotným antitrombinem je velmi pomalá, heparin ji urychluje až 1000x. Za antikoagulační  (antitrombinovou) aktivitu heparinu odpovídá jen jedna část jeho molekuly, jejíž složení již bylo zjištěno. Za antitrombotickou aktivitu pak další pentasacharidová sekvence. Koncentrace a zastoupení těchto dvou složek ve vyráběných přípravcích se může lišit. Dávkování heparinu je možné dvěma způsoby. Trvalou kapénkovou infusí, kdy na začátek podáme bolus 5000 j.  – 10000 j.  heparinu intravenózně a poté následuje udržovací infuze v dávce 1000 j.  za hodinu. Celková denní dávka se tak pohybuje mezi 20000 j. – 30000 j. Infúze končíme při zlepšení klinického stavu a přecházíme na antikoagulační léčbu Warfarinem, která musí začít 2-3 dny před  ukončením léčby heparinem. Po jednorázovém intravenózním podání trvá antitrombinový účinek 20 - 40 min.Další možností podání  heparinu je subkutánní aplikace. Ta je výhodná a zcela běžná při prevenci tromboembolie. Podáváme 2-3x denně 2500 j. – 5000 j. subkutánně. Při prevenci pooperační trombózy se začíná s heparinizací 2 hodiny před výkonem a pokračuje 7-10 dní. Podkožně podaný heparin má delší biologický poločas a inhibuje převážně faktor X. Při intravenózní léčbě se podávaná dávka řídí podle vyšetření krevní srážlivosti – trombinový čas, aPTT. Účinná heparinizace prodlužuje koagulační dobu na 1,5 – 2  násobek kontrolních časů normálu. U subkutánní heparinizace je možné laboratorní kontrolu provádět v delších časových intervalech. Ke správné funkci heparinu je nutná patřičná aktivita antitrombinu. Koncentrát antitrombinu proto podáváme u osob s prokázaným vrozeným deficitem v situacích před chirurgickým výkonem, v těhotenství  před porodem, při nedostatečné nebo zcela chybějící odpovědi na samotný heparin,  a dále při vzniku DIC (zde platí zásada „čím dříve, tím lépe“, neboť v rozvinuté fázi akutní DIC je efekt méně výrazný než při adekvátní léčbě 1. fáze DIC).  Správné dávkování substituční léčby koncentráty antitrombinu se řídí podle průběžného sledování  jeho aktivity, přičemž by jeho aktivita neměla klesnout pod 70 – 80 %. Počet jednotek je možné zhruba určit vynásobením poloviční hmotnosti pacienta v kg požadovaným zvýšením aktivity v procentech. U DIC může být dávkování až dvojnásobně vyšší, někteří autoři radí trvale udržovat hladinu na více než 100-120 %. Vzhledem ke  zkrácenému biologickému poločasu bývá nutné dávkování 3-4 x denně.

Tradiční heparin je v poslední době stále nahrazován nízkomolekulárními hepariny (LMWH), které byly vyvinuty na  počátku 80 let na základě poznatku, že minimální fragment heparinu je pentasacharid. LMWH  tvoří menší frakce heparinu o molekulární hmotnosti 3500-8000 Daltonů. Hlavním místem jejich působení je faktor X, který působí v koagulační kaskádě dříve než trombin. LMWH nepůsobí tak výrazně antikoagulačně také proto, že vzhledem ke krátké molekule neblokují tolik trombin. Profylaxe při použití LMWH je vhledem k delšímu poločasu účinná i při podávání  jen 1x denně. Protože LMWH neblokuje trombin není možné jeho účinek sledovat pomocí aPTT či trombinového času. V ekonomickém srovnání je při běžném režimu podávání cena LMWH vyšší, ale vzhledem k menšímu počtu komplikací, možnosti ambulantního podávání a nižším nákladům na laboratorní kontroly se celkové náklady snižují a z tohoto hlediska je podávání LMWH výhodnější nežli podávání heparinu.(1)

Závěr

Hereditární deficit antitrombinu je autozomálně dominantní onemocnění, vyskytující se v poměru 1 : 5000 osob. Klinicky se manifestuje nejčastěji tromboembolií u osob do  35 let, nejčastěji v graviditě, po porodu, nebo po operaci. Jeho relativní vzácnost stojí v protikladu ke dvěma nejčastěji se vyskytujícím se trombofilním stavům  a to mutaci faktoru V – Leiden a zvýšené hladině protrombinu. Těhotné ženy se zjištěným hereditárním deficitem antitrombinu by měly být zajištěné po celou dobu gravidity profylaktickou dávku LMWH a v šestinedělí antikoagulační terapií. U těchto pacientek je vhodné před porodem podat koncentrát antitrombinu, přičemž dávkování se řídí podle průběžného sledování jeho aktivity. Těhotné s tímto hereditárním onemocněním by měly být v graviditě intenzivněji sledovány jak gynekologem, tak hematologem. Intimní spolupráce hematologa a porodníka je též zcela nezbytná při stanovení managementu  způsobu vedení  porodu a taktéž během jeho průběhu. Porod by měl být veden na pracovišti, jež má možnost pravidelně sledovat hodnoty hemokoagulačních parametrů a disponuje dostatečnou zásobou krevních derivátů a má možnost  trvalé 24 hodinové konzultace s hematologem.

Literatura

1.     Cmunt, E.: Antikoagulační léčba. Remedia. 1:15, 1998.

2.     Ginsberg, J. S., et al.: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 119:1223, 2001.

3.     Hájek, Z., Kvasnička, J., Srp, B., Živný, J.: Tromboembolické stavy v porodnické praxi. Moderní gynekologie a porodnictví. 11:349, 2002.

4.     Kvasnička, J.: Patofyziologie žilní trombózy. Moderní gynekologie a porodnictví.  11:323, 2002.

5.     Kvasnička, J., Hájek, Z., Živný, J., Srp, B: Trombofilie v těhotenství a šestinedělí. Moderní gynekologie a porodnictví. 11:340, 2002.  

MUDr. Marian Kacerovský, Most