Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

KONTROVERZE V MODERNÍ LÉČBĚ POKROČILÉHO OVARIÁLNÍHO KARCINOMU

Controversies in the modern treatment of advanced ovarian cancer.

Tesařík, Z.,  Špaček, J.

Bristol- Myers  Squibb, s.r.o. Onkologická divize, Praha

Porodnická a gynekologická klinika FN Hradec Králové, přednosta Doc.MUDr.Jindřich Tošner,CSc.

Abstrakt

Ovariální karcinom (OC) je stále prognosticky nejhorší gynekologickou malignitou. Optimální léčba pokročilého OC spočívá v optimální operaci - pokud možno bez ponechání rezidua a v optimální chemoterapii. Tou je dnes režim Taxol + karboplatina event. Taxol + cisplatina. V léčbě však stále existuje řada problémů a nejasností. Je hledána případná tříléková kombinace pro 1. linii,  není jasné, zda 6 cyklů adjuvantní léčby opravdu stačí. Bylo opuštěno rutinní  provádění second look operace, stejně tak  není jasné postavení intraperitoneální chemoterapie. Hledá se  vhodný režim pro konsolidační léčbu. Stále je  pozornost věnována  možnému využití vysokodávkované chemoterapie. Jasné není ani optimální sledování tumormarkerů  po léčbě. V budoucnu snad bude možno využívat výsledků testování rezistence na cytostatika a výsledek využít především pro volbu režimu druhé linie. V oblasti operativy se razí  IDS (interval debulking surgery), i když její začlenění do  léčby rovněž vyžaduje další studie. Další možností je u vhodných pacientek podat neoadjuvantní chemoterapii a operovat následně. Léčba recidiv je stále svízelná a obvykle paliativní. Zatímco u Pt (platinum) senzitivních žen  lze podat opět předchozí  režim, u Pt rezistentních žen stále nemáme velkou šanci na dobré léčebné výsledky. Je diskutována role  chirurgického řešení recidiv.

Summary

Ovarian carcinoma (OC) remains the gynaecological malignancy with the worst prognosis. Optimal OC treatment still consists of competent surgical procedure - preferably without leaving a tumour residue - and optimal chemotherapy, which is currently represented by the Taxol/Carboplatin or Taxol/Cisplatin regimens. However, the OC therapy is continually associated with a number of uncertainties and problems. The search goes on for a three-drug combination to be employed as first line chemotherapy and it remains unclear whether six cycles of adjuvant chemotherapy are sufficient. Routine use of the second look operation has been abandoned and the place of intraperitoneal chemotherapy in the OC treatment is uncertain. A proficient regimen for consolidation therapy is yet to be discovered. Even the role of tumour marker monitoring after the treatment remains unclear. Testing of resistance to cytostatic agents might be used in the future especially in designing the regimens for second line chemotherapy. Interval debulking surgery (IDS) is being asserted, although its embodiment in the therapeutic process needs to be further investigated. In a certain group of patients, neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery appears to be another valid therapeutic approach. The therapy of OC relapse remains problematic and largely palliative. Whereas in the Pt sensitive patients the previous regimen can be applied repeatedly, chances to affect the recurrent disease in Pt resistant women remain dim. The place of surgical intervention in treatment of recurrent OC is still being discussed.

Úvod

I přes značné pokroky v léčbě ovariálního karcinomu (OC) v posledních desetiletích zůstává prognóza pokročilého onemocnění nejistá. Udává se, že až 75 % žen přichází s onemocněním ve stadiu, kdy šance na pětileté přežití je pouze 15 - 20 % ⁽¹⁾. Tento fakt odráží skutečnost, že dosud neexistuje screeningová metoda, která by umožnila efektivně vyšetřovat  širokou populaci žen a zachytit OC v časném stadiu^(2,3). Současně platí, že mnoho žen léčených  pro pokročilý OC i po  dobrém efektu primární léčby posléze relabuje a umírá na recidivu onemocnění. Platí nicméně, že největší šanci na dobré léčebné výsledky mají ženy optimálně léčené.  Za optimální považujeme takovou léčbu, kdy po optimální operaci následuje optimální adjuvantní chemoterapie.

Optimální operace

Optimální operační výkon je takový, kdy je žena operována radikálně bez ponechání nádorového rezidua. Znamená to tedy, že při operaci byly odstraněny všechny orgány, které podle  protokolu mají být odstraněny (děloha, obě adnexa,  kompletní omentum a appendix) ^(4,5,6) a současně, že v dutině břišní nezůstává žádná nádorová tkáň. Pětileté přežití (PLP) je úměrné velikosti nádorového rezidua ^(7,8,9). Podle  Annual Reportu (1990-92) je PLP u rezidua většího než 2 cm v průměru  udáváno 13,1 %, u rezidua  s průměrem menším než 2 cm 32,5 %, u  žen bez makroskopického rezidua 38,2 % a u žen bez mikroskopického rezidua 56,5 %. Velikost nádorového rezidua přitom závisí na rozsahu primárního tumoru a na erudici onkochirurga. Víme ovšem, že zhruba u 50 % žen s OC stadia IIIc a IV  není optimální chirurgický výkon možný. Současně  ovšem platí, že vedle velikosti rezidua se na prognóze nemocné  podílejí i jiné nezávislé prognostické faktory ⁽¹⁾.

Optimální adjuvantní léčba  resp. optimální chemoterapie 1. linie

Za optimální  chemoterapii pro léčbu pokročilého OC je dnes považován režim Taxol  175 mg/m² ve tříhodinové i.v. infúzi  následovaný  karboplatinou  počítanou podle Calverta  pro AUC = 5 - 7,5. Výpočet podle Calverta umožňuje lépe individualizovat dávku  karboplatiny  podle funkční schopnosti ledvin ⁽¹⁰⁾ . Obvykle je podáváno 6 cyklů po 21 dnech ^{(4,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21)} . Tento režim byl stanoven jako efektivnější než dřívější  DDP/CFA  dnes již klasickou studií GOG 111, jejíž výsledky byly  posléze potvrzeny  dalšími nezávislými trialy (EORTC-GCCG, NOCOVA, NCI-C and Scottish intergroup experience) a později studií GOG 158, která prokázala stejnou efektivitu CBDCA a DDP při příznivějším spektru toxicity a  lepší toleranci pro ambulantní podání u CBDCA.

Kontroverze

I přesto, že potud se zdá schéma optimální léčby pokročilého OC vcelku jasné, praxe přináší  řadu problémů a kontroverzí týkajících se jak  léčby chirurgické, tak i chemoterapie  či eventuálně uplatnění jiných léčebných modalit. 

Otazníky kolem adjuvantní chemoterapie (chemoterapie 1. linie)

Stačí 6 cyklů ?

Většina autorů se shoduje v tom, že pokračování  adjuvantní chemoterapie  po více než 6 cyklech již nemá smysl a nezvyšuje šanci nemocné na trvalé vyléčení ^{(20,21,23,50)}. Přesto probíhá italská multicentrická studie, která se pokouší odpovědět na otázku, zda lze prodloužením primární chemoterapie zabránit recidivě procesu. Pacientky s pokročilým OC po operaci a 6 cyklech základní chemoterapie Taxol / platina jsou rozděleny do 3 skupin podle nálezu při second look operation (SLO) ⁽²²⁾ :

I. pacientky v kompletní remisi (CR) jsou  randomizovány:

A) pokračují v léčbě Taxolem 175 mg/m² v monoterapii po dalších 6 cyklů á 21 dní

B) jsou ponechány bez další léčby

II. pacientky s mikroskopickým reziduem dostávají Taxol 60 mg/m² weekly

po 21 týdnů

III. pacientky s makroskopickým reziduem jsou randomizovány:

A) dostávají Taxol weekly  60 mg/m²   do progrese nebo projevů toxicity

B) dostávají chemoterapii 2. linie (topotecan atd.) do progrese nebo toxicity.

Tato studie se jeví jako zajímavá z toho důvodu, že má logicky provedenou stratifikaci nemocných a že  ve větvích s reziduem používá moderního pojetí dose density chemoterapie při weekly podání  Taxolu.

Máme podklady pro třílékové kombinace ?

Přidání dalšího cytostatika  k dvojkombinaci  Taxol / platina  zvyšuje na jedné straně efektivitu kombinace, na druhé straně  ale také její toxicitu. To s sebou nese riziko nedodržení časového rozvrhu léčby či nutnost redukce dávek, což je nepřijatelné. Jindy je nutná  intenzivní podpůrná léčba  pomocí stimulačních faktorů  (CSF), antibiotik apod. a hrozí  výrazné zhoršení kvality života nemocných. Nejvíce dat je k dispozici o přidání antracyklinů (doxorubicin nebo epirubicin) k základní dvojkombinaci ^{(15,24,25,28)} . Ačkoliv údaje z 80. let neukazovaly na benefit této trojkombinace, pozdější metaanalýzy dokladovaly, že  přidání antracyklinů  zlepšilo dlouhodobé  výsledky léčby o 7-10% ^(26,27) .V MOÚ jsme   trojkombinaci Taxol + antracyklin + platina používali velmi často u mesonefroidních nebo endometroidních ovariálních karcinomů ⁽²⁹⁾. V současné době je intenzivně  studována možnost přidání  topotecanu, gemcitabinu, lipozomálního doxorubicinu, etopozidu nebo ifosfamidu k základní kombinaci ^(13,15,26) . Hlavním problémem je nalezení režimu podání trojkombinace,  při němž by byla přijatelná toxicita.

Je vhodná  intraperitoneální chemoterapie ?

Intraperitoneální chemoterapie se zdá být logickou  možností regionální léčby, kdy cytostatikum podané  do peritoneální dutiny   zde  dosahuje vysokých koncentrací a  je jen zvolna  eliminováno  do  systémové cirkulace. Díky tomu je celková expozice peritoneální dutiny mnohonásobně vyšší než při systémovém podání. Navíc v druhé fázi cytostatikum působí i systémově poté, co dojde k jeho průniku do cévního řečiště. Zvláště  cytostatika s velkou molekulou a pomalou clearance z peritoneální dutiny jsou vhodnými kandidáty pro i.p. podání. Udává se, že  peritoneální expozice  po podání platiny (DDP nebo CBDCA) je  10x - 20x vyšší než u systémového podání a u paclitaxelu je tato "výhoda" až tisícinásobná ⁽³⁰⁾. Na druhé straně ale cytostatikum z peritoneální dutiny  proniká do tumoru pouhou difúzí, a  proto je toto  regionální podání zřejmě  vhodné pouze u žen  s minimální reziduální chorobou ⁽³¹⁾ nebo snad  jako konsolidační léčba u pacientek v kompletní histopatologické remisi. Právě skutečnost, že i.p. chemoterapie  byla často podávána i u žen s objemnějším reziduálním tumorem je zřejmě důvodem, proč v klinické praxi zatím nebyl prokázán benefit tohoto regionálního podání pro delší DFI nebo větší celkové přežití ^{(13,15,32,33,34,35)}. Na ASCO 2000 bylo referováno skupinou kolem P. Benedetti-Panici z Říma o skupině pacientek  s  mikroskopickou nebo minimální reziduální chorobou po  předchozí chemoterapii založené na platině (a event. paclitaxelu), kterým byl podáván intraperitoneálně Taxol 60 mg/m² po celkem 16 týdnů nebo po 4 cykly následující po normalizaci CA 125 ⁽³⁶⁾ .  V současnosti je nicméně doporučováno, aby až do ukončení prospektivních randomizovaných trialů byla i.p. chemoterapie ponechána jen do studií ⁽²²⁾ .

 Může se v léčbě OC  uplatnit vysokodávkovaná chemoterapie ?

High dose  (HD) chemoterapie byla navržena do léčby OC  s představou, že by mohla pomoci překonat rezistenci nádorových buněk na cytostatika při standardním dávkování. Velká pozornost byla věnována zejména HD chemoterapii s následnou transplantací periferních kmenových buněk (PBPC). Většina  pacientek ve studiích dostala HD chemoterapii  jako konsolidační léčbu v době navození kompletní remise, jiné ovšem také při  parciální remisi, další v době přítomnosti "bulky" onemocnění.  Nejčastěji byla používána HD karboplatina. V prvním období podstupovaly nemocné  obvykle autologní transplantaci kostní dřeně, později spíše PBSCT. Souhrnně lze konstatovat, že získaná data ukazují  vyšší procenta léčebných odpovědí u HD chemoterapie, nebylo však prokázáno prodloužené přežití u takto léčených žen. Řada trialů (např. GOG 164) narazila na  nedostatečný počet žen zařazených do studií.          V současnosti probíhají evropské trialy, které mají posoudit HD chemoterapii                s následnou  PBPC transplantací buď jako součást  primární chemoterapie nebo jako léčbu konsolidační po  operaci a indukční chemoterapii. Až do výsledků těchto trialů je HD chemoterapie u OC považována za metodu experimentální ^{(15,34,35,36,37,38,39,40)} .

Nastal čas  pro změnu časového schématu  chemoterapie ?

Dlouhou dobu panovalo přesvědčení, že kombinovaná chemoterapie v třítýdenních intervalech představuje optimální  režim.  V poslední době se ovšem ukazuje, že  při použití kombinované léčby typu  AB AB AB dochází v intervalu mezi jednotlivými cykly  k repopulaci nádorových buněk a k postupnému vzniku rezistence. Proto je dnes za  vhodnější považováno podání  sekvenční typu AAA BBB, při němž lze předpokládat, že spíše dojde k úplné eliminaci buněčných klonů citlivých na cytostatikum A a posléze na cytostatikum B ⁽⁴¹⁾. Tento Nortonův-Hudisův princip sekvenční chemoterapie  se začíná postupně prosazovat  v léčbě řady malignit ⁽⁴²⁾ a je zřejmě  jen otázkou času, kdy bude uplatněn i v chemoterapii ovariálního karcinomu  ⁽²¹⁾ .

Velká pozornost je v poslední době věnována i dose density režimům ⁽⁴³⁾ , v nichž je  cytostatikum podáno  obvykle 1x týdně v nižší dávce. Jestliže  dřívější 3týdenní intervaly odrážely spíše toleranci krvetvorných buněk, dose density režimy jsou více zaměřeny na  kinetiku  buněčné populace nádoru. I v praxi se ukazuje, že  např. při weekly podání Taxolu lze mnohdy dosáhnout odpovědi i tam, kde  se nádor při  standardním časovém režimu chemoterapie jevil již jako resistentní ⁽⁴⁴⁾.  Zřejmě se zde uplatňuje skutečnost, že mezi jednotlivými aplikacemi lze udržet jistou  permanentní hladinu cytostatika v  organismu a tím přivést podstatně větší procento buněk do G2 a M fáze cyklu, v nichž jsou buňky nejvíce vulnerabilní. Kromě toho se zde může uplatnit i indukce apoptózy, inhibice neoangiogenezy a sekundárně zvýšená reoxygenace tumoru ⁽⁴⁵⁾ .

Adjuvantní intraperitoneální radioimunoterapie?

Teoreticky se jako perspektivní ukazuje možnost dopravit  cytostatikum nebo radiofarmakum selektivně přímo k nádorové buňce tím, že jej navážeme na protilátku, která jej dopraví k nádorově asociovanému  antigenu na povrchu nádorové buňky ⁽⁴⁶⁾ .

Epenetos ⁽⁴⁷⁾ referuje o skupině 52 nemocných s  OC  stadia Ic - IV, které po ukončení standardní chemoterapie založené na platině buď v kompletní remisi nebo  s reziduální chorobou podstoupily intraperitoneální aplikaci monoklonární protilátky s navázaným  ⁹⁰Yttriem. Ve skupině žen v kompletní remisi medián přežití zatím nebyl dosažen, přičemž desetileté přežití dosahuje více než 78%. Je předpoklad, že u této podskupiny žen může intraperitoneální radioimunoterapie navodit dlouhodobé přežití. Nicméně na ASCO  2000 bylo referováno o předběžných výsledcích několika trialů s ⁹⁰Ytriem navázaným na monoklonární protilátku, která byla aplikována  nemocným  v kompletní remisi při ukončení standardní léčby. Dosavadní předběžné výsledky však neukazují na  lepší prognózu takto léčených pacientek ^(48,49) .

Co potom ?

Při ukončením primární chemoterapie vyvstává řada otázek kolem  dalšího postupu. Ty  se týkají  jednak  možné konsolidační léčby, jednak průkazu kompletní remise a dalšího sledování nemocné.

Second look operace ?

V 80. a 90. letech  panovala představa, že operace druhého pohledu, second look operation,  je nezbytným předpokladem k posouzení výsledku dosavadní léčby  a k jejímu případnému ukončení. Praxe však ukázala, že ani průkaz kompletní histopatologické remise (pCR),  kdy v žádném z mnohočetných  vzorků laváží  a biopsií  z  dutiny břišní nebyly nalezeny nádorové buňky, ještě neznamená nutně   definitivní vyléčení ženy. Naopak, často po delším či kratším období bez tumoru (DFI) došlo k recidivě onemocnění. Tato skutečnost vedla postupně k opuštění SLO jako  postupu doporučovaného rutinně při ukončení terapie. Vzhledem k tomu, že  provedení SLO nepřineslo žádný efekt ve smyslu prodloužení přežití nebo delšího DFI a znamená jen další zátěž nemocné,  je  její provedení  v současnosti  ponecháno pouze do klinických studií ^{(4,6,20,50,51)} .

Konsolidační léčba ?

Skutečnost, že ani prokázaná pCR neznamená ještě  nutně trvalé vyléčení nemocné, vede v posledních letech ke  snaze podat po ukončení primární standardní chemoterapie ještě  další léčbu ^(4,23) .

Na ASCO 2000 v New Orleansu byla prezentována  řada prací zabývajících se touto problematikou. Italská skupina z Neapole  referovala o  sekvenčním podání  4 cyklů  Topotecanu po dosažení odpovědi na primární léčbu Taxol/CBDCA ⁽⁵²⁾ . Je testována možnost konsolidační high-dose chemoterapie s podporou periferními kmenovými buňkami ^{(15,35,36,37,38,39)} .

Podobný smysl má i výše uvedená italská multicentrická studie podávající u pacientek  v pCR dalších 6 cyklů Taxolu v monoterapii ⁽²²⁾ a  probíhající studie s intraperitoneální konsolidační léčbou ⁽³¹⁾ .

Jinde je testována konsolidační terapie altretaminem ⁽⁵³⁾ či tamoxifenem ⁽⁵⁴⁾ nebo dokonce udržovací léčba interferonem alfa ⁽⁵⁵⁾ a existují také pracoviště testující konsolidační ozáření dutiny břišní po ukončené primární chemoterapii ^(1,67) .

Zatím však neexistuje doklad, že  by jakýkoliv typ dodatečné  léčby měl vliv na prodloužené přežití ⁽⁵⁰⁾, a to včetně podání dalších cyklů stejné chemoterapie,  vysokodávkované chemoterapie, intraperitoneální chemoterapie nebo velkoobjemového ozáření celé dutiny břišní ^(1,17) .

Sledování tumormarkerů ?

Vyšetřování nádorových markerů, zejména CA 125, se stalo  rutinní součástí sledování nemocných s karcinomem ovaria v průběhu léčby a po jejím ukončení ^(1,26,57,58). Výrazný pokles CA 125 v průběhu léčby je považován za  příznivý prognostický znak a  přetrvávání negativity po léčbě  za doklad trvající remise ^(7,59) .  Jsou  ovšem časté případy, kdy ani objemný tumor nevede k vysokým hodnotám CA 125 a nebo pozdější recidiva není doprovázena jejich elevací. Vezmeme-li v úvahu řadu nenádorových procesů vedoucích k elevaci CA 125, je  interpretace zejména  nižších nebo  středních hodnot mnohdy svízelná. Vedle toho  je stále přetřásána otázka, zda  "laboratorní recidivu", tedy  vzestup CA 125 bez  nálezu nádorového ložiska máme nebo nemáme léčit. Vesměs panuje názor, že  samotné zvýšení CA 125 není indikací    k zahájení další terapie ^(7,11,68) . Vezmeme-li v úvahu, že zejména pro časné recidivy ovariálního karcinomu  máme jen velmi omezené  léčebné  možnosti, nabízí se otázka, zda vůbec má smysl v období navazujícím bezprostředně na ukončení primární léčby  CA 125 sledovat a  v jakých intervalech ⁽⁴⁾ .    

Dosažení optimální cytoredukce

Je nepochybné, že  nemocné  operované optimálně  mají výrazně lepší prognózu než ženy s ponechaným nádorovým reziduem ⁽⁹⁾. Uvádí se, že u pokročilého ovariálního karcinomu po optimální operaci je medián přežití 39 měsíců, zatímco po suboptimální operaci pouze 17 měsíců ⁽¹⁾ . Současně ale víme, že u řady žen není operační výkon bez ponechání nádorového rezidua technicky možný. Existují přitom práce, které dokladují, že pacientky operované specializovaným onkogynekologem mají lepší léčebné výsledky než nemocné operované chirurgem bez  onkologické erudice ⁽⁶⁰⁾ .

Interval debulking surgery

Z výše uvedených důvodů je v posledních letech ražen pojem "Interval debulking surgery" (IDS) jako operační výkon předcházený a následovaný chemoterapií ^{(1,4,6,15,50,61)}. I když je tento koncept vcelku logický, doposud nemáme k dispozici jednoznačné  důkazy, že  IDS opravdu poskytuje benefit proti samotné pooperační chemoterapii. Odpověď na tuto otázku měla  přinést  studie EORTC z roku 1993, v níž pacientky s reziduem větším než 1 cm po primární operaci dostaly  3x chemoterapii platina/cyklofosfamid a poté byly randomizovány:

·        absolvovaly další 3 cykly stejné chemoterapie CP

·        podstoupily IDS a poté dokončily chemoterapii 3 cykly CP.

Výsledek studie ukázal, že pacientky, které podstoupily IDS měly dobu bez progrese o 6 měsíců delší a pravděpodobnost úmrtí  na recidivu v průběhu 2 let o 33% nižší než ženy, které  IDS neabsolvovaly. Tento výsledek ovšem nelze bezvýhradně  vztahovat i na dnešní dobu, kdy  standardní chemoterapií je režim Taxol / platina. Proto probíhá  studie GOG 152, která má stejný design jako výše uvedená studie EORTC       s tím rozdílem, že chemoterapii zde představuje režim  Taxol / platina ⁽¹⁾ .

Problémy kolem IDS

Má být  chemoterapie po IDS stejná jako před ní nebo jiná ?

Navození léčebné odpovědi  primární chemoterapií ukazuje, že  chemoterapie byla zvolena dobře a  uplatnil se její cytotoxický efekt. Nabízí se tedy možnost pokračovat i po chirurgickém výkonu v podávání stejného režimu s představou, že doposud efektivní režim bude dobře působit i na zbytkovou nádorovou populaci v době, kdy většina tumoru byla již odstraněna a kdy jsou naopak vytvořeny podmínky pro dokonce lepší účinnost chemoterapie - zejména odstraněním velkého objemu tumoru, odstraněním jeho hypoxických a tedy chemorezistentních částí  a vytvořením podmínek pro větší přechod buněk z chemorezistentní G₀ fáze do  cyklu.

Je ale možný i opačný výklad: dosavadní chemoterapie vyhubila  chemosenzitivní klony a jelikož v podstatě každý nádor je heterogenní, je vysoká pravděpodobnost, že je již tvořen klony na předchozí chemoterapii rezistentními. Nabízí se tedy  opačné řešení - v další léčbě podat chemoterapii s jiným mechanizmem účinku.

Můžeme využít při volbě další chemoterapie  testování rezistence in vitro ?

Na   problém nastolený v předchozím odstavci by mohlo přinést odpověď testování rezistence nádorové populace na cytostatika in vitro ^(62,63). Bohužel se již dávno ukázalo, že testování citlivosti analogicky jako v mikrobiologii je v onkologii nepoužitelné. Proto se  dnes hovoří právě o testování rezistence: citlivost  prokázaná in vitro se nemusí z řady důvodů  uplatnit in vivo, naopak lze ztěží předpokládat, že nádorové buňky rezistentní in vitro by byly in vivo citlivé.  Navíc se zatím  v praxi daří testovat pouze  některá cytostatika (ta, u kterých nedochází k bioaktivaci až v těle pacienta) a navíc zatím neumíme testovat kombinace látek.  Proto je testování rezistence  zatím pouze experimentální metodou. V praxi lze k jejím výsledkům přihlédnout nejspíše tak v léčbě recidiv nebo v léčbě tumorů, které jsou všeobecně  považovány za rezistentní a kde volíme mezi několika - v podstatě stejně špatnými - variantami. V žádném případě zatím nelze  na základě  testování rezistence  nasazovat nebo měnit primární léčbu tam, kde existují standardní postupy založené na řadě klinických studií. Jedinou výjimkou by mohlo být rozhodování mezi režimy, které jsou považovány za rovnocenné - např. Taxol / DDP nebo Taxol / CBDCA. Není totiž výjimkou, že test rezistence  ukáže na citlivost k jednomu a resistenci  ke druhému platinovému cytostatiku. 

Pokud pak jde o volbu režimu použitého po předchozí chemoterapii a IDS, dosavadní výsledky naznačují, že  se nejspíše uplatňuje  varianta uvedená jako druhá, tedy, že  zbytková nádorová populace je již  rezistentní na léčbu  podanou  před IDS ⁽⁶⁴⁾ .

Až tři operační výkony v průběhu primární léčby ??

Za určitých okolností by při použití IDS mohla pacientka v průběhu primární léčby absolvovat až 3 operační výkony:

Primární neradikální / suboptimální operační výkon

+ chemoterapie 1. linie

Interval debulking surgery

+ pokračování v chemoterapii

3^rd  look operation - analogicky jako second look k posouzení výsledku terapie  - zejména u pacientek v klinických trialech

     + eventuálně další chemoterapie

Je zřejmé, že takový postup by znamenal extremní zátěž nemocných, která by znamenala výrazné zhoršení kvality života už v důsledku samotné léčby ⁽¹⁾ . Z toho důvodu  se v určitých případech jeví jako efektivnější využití neoadjuvantní chemoterapie.

Neoadjuvantní chemoterapie

Neoadjuvantní chemoterapie znamená použití cytostatické léčby jako první před  operací, jako hlavní léčebnou modalitou a odložení operace až na dobu, kdy se vlivem cytostatické léčby vytvoří lepší podmínky pro úspěšnou radikální operaci ^{(1,15,20,65,66,67)} . Předpokladem takového postupu je  jednak stanovení diagnózy a jednak konstatování inoperability procesu v daný okamžik. Histologii lze v těchto případech  získat  nejsnadněji vyšetřením punktátu ascitu nebo fine needle biopsií, nejlépe pod UTZ nebo CT kontrolou.  V ascitu bývá přítomno takové množství nádorových elementů ať už volných nebo v trsech, že stanovení diagnózy je  pro zkušeného patologa obvykle snadné. Jinou možností  stanovení diagnózy je odběr  histologie  při probatorní laparotomii nebo  diagnostické (obvykle otevřené) laparoskopii (DGL). Při použití těchto postupů ovšem ztrácíme výhodu úspory jednoho operačního výkonu, což je jedním z hlavních smyslů neoadjuvantní chemoterapie. Ignac Vergot definoval v roce 2000 pacientky, které by měly být hlavními kandidátkami na  neoadjuvantní  chemoterapii ⁽⁶⁵⁾. Jsou to

- pacientky se stadiem IV ovariálního karcinomu

- pacientky, u nichž se předpokládá tumor  hmotnosti nad 1000 g

- pacientky s předpokladem mnohočetných plošných peritoneálních metastáz

- pacientky v celkově špatném stavu

K posouzení jednotlivých případů můžeme využít zobrazovacích metod, zejména UTZ a CT. Definitivní posouzení a rozhodnutí v jednotlivých případech však vždy bude ležet na onkogynekologovi, nejlépe pak na tom, kdo má velké zkušenosti s onkologickou operativou.

Léčbu v těchto případech zahajujeme  obvykle 3-4 cykly  chemoterapie režimem, který je v daný okamžik považován za  maximálně efektivní. Proto  obvykle zahajujeme  kombinací Taxol 175 mg/m² ve 3 hodinové i.v. inf. + CBDCA (AUC 5 - 7,5). V Masarykově onkologickém ústavu jsme v těchto případech často a s dobrými efekty používali trojkombinace s přidáním  doxorubicinu nebo epirubicinu ⁽²⁹⁾.

Po 3 cyklech chemoterapie dochází obvykle k velmi výraznému efektu, který lze demonstrovat zmenšením objemu tumoru, jeho ohraničením a větší pohyblivostí a  enormním, někdy až exponenciálním poklesem hodnot CA 125. Samozřejmě ovšem existují i případy, kde  odpověď není tak výrazná nebo nález dokonce progreduje. Tam je pak prognóza mimořádně špatná. Obvykle však lze po 3 cyklech přistoupit k operaci a mnohdy  pak bez větších problémů  provést radikální a optimální operační výkon, tedy extirpovat celý tumor bez ponechání nádorového rezidua. Po operaci následuje další chemoterapie, doposud   se obvykle  podává stejný režim jaký byl použit v neoadjuvanci.  Alternativou je  použití jiného režimu, stejně tak  není jednoty v tom, zda po optimální operaci podat 3 nebo více cyklů další chemoterapie. V každém případě jsou tyto případy velmi vhodné k odběru materiálu a testování rezistence na cytostatika in vitro, i když, jak už bylo uvedeno, mají tyto práce  především experimentální charakter ⁽⁶⁴⁾ .

Přináší neoadjuvantní chemoterapie opravdu benefit pro nemocné ?

K posouzení, zda výše uvedený postup je skutečně přínosem pro pacientky, byla zahájena studie  EORTC, protokol 55971 ^(1,65,66). Pacientky s ovariálním karcinomem  stadia IIIc a IV jsou po potvrzení diagnózy na základě histologie odebrané pomocí fine needle nebo při DGL randomizovány:

·        podstoupí primární operační cytoredukci, primární chemoterapii 3 cykly platiny  s Taxolem a posléze IDS s eventuálním pokračováním chemoterapie

·        podstoupí  "chemický debulking" - tedy neoajduvantní chemoterapii 3 cykly platiny      s Taxolem, poté primární operaci a léčbu dokončí 3 cykly stejné chemoterapie.

Velký důraz je v této studii kladen na  exaktnost a preciznost operačního výkonu, proto je  povoleno zařazovat pouze nemocné, které operoval  zkušený onkochirurg a postupoval podle exaktních onkogynekologických guidelines. Hodnoceno bude celkové přežití,  doba do progrese, pooperační morbidita a kvalita života. 

Recidivy ovariálního karcinomu

Přes skutečnost, že ovariální karcinom je nádor chemosenzitivní a že jeho léčba udělala v posledních desetiletích značné pokroky, stále platí, že až 80 % žen s pokročilým ovariálním karcinomem  recidivuje  a dokonce  50 % žen, u kterých byla primární léčbou navozena kompletní remise, relabuje v období 14 - 32 měsíců po provedení SLO a nakonec na  chemorezistentní onemocnění umírá ⁽²²⁾ . Zřejmě se v těchto případech jedná o recidivu z perzistujících  nádorových buněk, které byly rezistentní na předchozí léčbu. Ročně tak    v České republice  máme kolem 750 žen s recidivou či progresí ovariálního karcinomu.

Recidivy ovariálního karcinomu obvykle dělíme do 3 skupin, a to podle  odpovědi  na primární léčbu. Na kongresu ISGO v září 1999  došlo k upřesnění  definice jednotlivých skupin, takže dnes je doporučováno následující dělení ⁽²⁰⁾ :

- pacientky refrakterní: při primární léčbě progrese nebo stable disease nebo    recidiva  do 4.  měsíce od ukončení primární léčby

- střední skupina (intermediate group): recidiva mezi 4.- 12. měsícem po ukončení primární léčby

- pacientky senzitivní: recidiva po více než 12  měsících

Jindy se užívá dělení na  pacientky Pt (platinum) resistentní (progrese nebo relaps do 6 měsíců) a na Pt sensitivní (relaps po více než 6 měsících) ⁽²¹⁾ . Všeobecně platí, že prognóza je tím příznivější, čím delší doba uplynula od ukončení do objevení recidivy. Vedle toho se v prognóze recidivy uplatňuje i histologický typ,  počet a objem ložisek recidivy ⁽⁶⁷⁾ .

Současné možnosti chemoterapie recidivujícího ovariálního karcinomu

V současnosti panuje skepse ohledně kurability  recidiv ovariálního karcinomu. Všeobecně je přijímán názor, že  další léčba je již jen paliativní a že pacientka dříve nebo později onemocnění podlehne ⁽⁶⁹⁾. Přesto však existují zásadní rozdíly v prognóze a způsobu léčby podle typu senzitivity k platině. U pacientek s Pt senzitivním onemocněním, tedy tam, kde DFI byl delší než 12 měsíců,  se obvykle doporučuje návrat k  původní chemoterapii.  Jestliže se dnes již považuje za samozřejmé, že primární léčba byla vedena kombinací Taxol/platina, znamená to návrat k těmto cytostatikům buď v monoterapii nebo v téže dvojkombinaci ^{(11,22,68,72)}. Rozhodneme-li se pro monoterapii Taxolem, máme možnost  podávat cytostatikum 1x za 3 týdny nebo v dose density režimu 1x za týden ^(44,70,71) . Druhá možnost se jeví jako výhodnější, a to pro vynikající toleranci léčby, jednak proto, že  tak lze mnohdy navodit odpověď i u pacientek, které na  standardní třítýdenní podání již neodpovídají. Rozhodneme-li se pro  platinu v monoterapii, můžeme  zvolit platinový derivát nepoužitý v primární léčbě (DDP nebo CBDCA). Existuje jistá pravděpodobnost, že změnou dosáhneme lepšího výsledku. V podstatě však není jednotného názoru na to, zda  je lepší u těchto Pt senzitivních žen léčit monoterapií nebo dvojkombinací ^(11,68) .

Zcela jiná situace je u  žen ze střední nebo rezistentní skupiny. Jejich prognóza je špatná a  šance na  dosažení odpovědi není veliká ⁽⁴⁾. V podstatě dnes existuje řada cytostatik, která mohou být u těchto žen použita, žádné z nich však nedává velkou pravděpodobnost účinku. Platí to pro  topotecan, gemcitabin, lipozomální doxorubicin, ifosfamid, orální etopozid ^(4,11,15,68). I zde lze použít weekly Taxol ^{(68,69,70,71)}. V poslední době je velká pozornost věnována lipozomálnímu doxorubicinu a existuje i teorie o tom, že  topotecan jako inhibitor topoizomerázy I by mohl  být podán k prodloužení  "Pt free" intervalu, čímž by se zvětšila šance na  efekt pozdějšího podání platiny ^(22,26,69). Na výsledky  těchto studií  je ale ještě třeba nějaký čas počkat. Nadále je studována i možnost salvage high-dose chemoterapie  u pacientek s refrakterním či  recidivujícím OC  ⁽³⁴⁾ .  

V každém případě platí, že na chemoterapii recidiv musíme dnes pohlížet jako na léčbu paliativní, a proto musíme mít na zřeteli  především kvalitu života nemocné. Mezi  jednotlivými cytostatiky budeme tedy volit především s ohledem na jejich toxicitu respektive  na toleranci  chemoterapie  2. linie ^(4,69).   

Jaká je role chirurga v léčbě recidiv ovariálního karcinomu(OC) ?

Úloha chirurgického řešení recidiv OC není stále přesně definována ⁽²²⁾.  Z praxe víme, že  opakované  pokusy o  chirurgickou léčbu recidiv se často míjejí účinkem, protože i po velmi radikálním výkonu obvykle brzy dochází k další recidivě. Přesto lze  však zřejmě  souhlasit s tvrzením, že efekt sekundární cytoredukce je tím větší, čím delší doba uplynula od ukončení primární léčby do vzniku recidivy.  Naopak pacientkám s časnými recidivami, tedy s platina - rezistentním typem  onemocnění, další chirurgický debulking benefit nepřináší. Naprosto však nelze dát jednoznačnou odpověď na to, zda  je pravda, že čím menší reziduum zůstává po sekundárním debulkingu, tím delší je přežití. Výsledky dosavadních studií na toto téma jsou totiž značně rozporuplné ^(22,72) . 

Závěr

Poslední desetiletí přinesla do léčby karcinomu ovaria mnoho  nového. Byla definována úloha a postavení chirurgické léčby, byla zavedena nová cytostatika schopná  dosáhnout ve vysokém procentu případů léčebnou odpověď. Byly vypracovány podrobné diagnosticko-terapeutické protokoly, které přesně definují léčebné postupy pro jednotlivé případy. Časná stadia dnes již  dokážeme ve vysokém procentu případů trvale vyléčit, léčebné výsledky se zlepšily i u pokročilých onemocnění. Přesto však právě léčba pokročilého ovariálního karcinomu zůstává nadále plná problémů a nejasností.  V současnosti lze shrnout  úkoly onkogynekologa zhruba do 3 bodů:

- snažit se o co nejčasnější záchyt ovariálních karcinomů

- maximálně využít dnešních poznatků o moderní léčbě OC

- sledovat  probíhající  studie, které snad postupně přinesou odpovědi alespoň na  některé z výše nastolených otázek.

Literatura

1.Pecorelli S. et al.: Ovarian cancer: best timing and applications of debulking surgery, Educational Book of the 25^th ESMO Congress, Annals of Oncology, Vol 11, 2000, Supplement 3, pp 141 - 143

2.Rosenthal A. et al.: Ovarian Cancer Screening, Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998,  pp 315 - 325

3.Fishman D.A.: The present and future of biomarkers for  the early detection of epithelial ovarian carcinoma, CME Journal of Gynecologic Oncology, Vol 4, No 1, March 1999,  33-36

4.Rob L. et al.: Zhoubné nádory rodidel, Moderní gynekologie a porodnictví 9 / 2000 č. 4, str. 679 - 705

5.Trimbos J.B.: Staging of early ovarian cancer and the impact of lymph node sampling, Int J Gynecol Cancer 2000, 10, Supplement 1, 8-11

6.Boente M.P. et al.: The Role of Surgery in the Management of Ovarian Cancer: Primary and Interval Cytoreductive Surgery,Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 326 - 334

7.Friedlander M.L.: Prognostic Factors in Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 305-314

8. Pickel H.: Prognostic factors in ovarian cancer, CME Journal of Gynecologic Oncology, Vol 4, No 1, March 1999,  8-12

9. Margina J.F.: Surgery as a prognostic factor in epithelial ovarian cancer CME Journal of Gynecologic Oncology, Vol 4, No 1, March 1999, 41-46

10.Calvert A.H. et al.: Carboplatin and Paclitaxel, Alone and in Combination: Dose Escalation, Measurement of Renal Function, and Role of the p53  Tumor Supresor Gene, Seminars in Oncology, Vol 26, No 1, Suppl 2 (February), 1999, pp 90-94

11.McGuire W.P. et al.: Chemotherapy of Advanced Ovarian Cancer Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 340 - 348

12.Ozols R.F.: Paclitaxel (Taxol) / Carboplatin Combination Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 3 - 7

13.Vermorken J.B.: Optimal treatment for ovarian cancer: taxoids and beyond Educational Book of the 25^th ESMO Congress, Annals of Oncology, Vol 11, 2000, Supplement 3, pp 131 - 138

14.Thigpen J.T.: Chemotherapy for Advanced Ovarian Cancer: Overview of Randomized Trials Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 11 - 16

15.Ozols R.F.: Chemotherapy for Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 26, No 6, Suppl 18 (December), 1999, pp 34 - 40

16.Piccart M.J. et al.: A new standard of care for treatment of ovarian cancer, European Journal of Cancer 36 (2000) 10-12

17.Ozols R.F.: Optimum chemotherapy for ovarian cancer, Int J  Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 33-37

18.McGuire W.P. et al.: The Gynecologic Oncology Group  experience in ovarian cancer, Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S29-S34, 1999

19.du Bois A. et al.: First line chemotherapy with carboplatin  plus paclitaxel in advanced ovarian cancer - a new standard of care, Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S35-S41, 1999

20.Berek J.S. et al.: Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statement, Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S87-S92, 1999

21.Kaye S.B.: Intravenous chemotherapy for ovarian cancer - the state of art ? Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 19-25

22.Conte P.F. et al.: Ovarian cancer: optimal chemotherapy in relapsed disease Educational Book of the 25^th ESMO Congress, Annals of Oncology, Vol 11, 2000, Supplement 3, pp 145 - 148

23. Bertelsen K. et al.: How long should first-line chemotherapy continue ? Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S17-S20, 1999

24.Hill M. et al.: Taxane/Platinum/Anthracycline Combination Therapy in Advanced Epithelial Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 24, No 1, Suppl 2 (February), 1997, pp  S2-34 - S2 - 37

25.Kristensen G.B. et al.: Patients With Carboplatin, Paclitaxel, and Epirubicin Combination as First-Line Chemotherapy in Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 26, No 1, Suppl 2 (February) 1999, p 96

26.Trimble E.L.: Innovative Therapies for Advanced Ovarian Cancer

Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 24 - 30

27.Nardi M.et al.: Cisplatin and Escalating Doses of Paclitaxel and Epirubicin in Advanced Ovarian Cancer. Proc ASCO 1999, abstr. 1472

28.Vermorken J.B. et al.: The role of anthracyclines in  epithelial ovarian cancer. Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S43-S50, 1999

29.Tesařík Z.: Výsledky léčby pokročilého karcinomu ovaria u pacientek gynekologického oddělení Masarykova onkologického ústavu v Brně. Zkušenosti s Taxolem z let 1994 -1998. Praktická gynekologie 6/98, s 5 - 18

30.Kuhn J.G.: Pharmacology and Pharmacokinetics of Paclitaxel. The Annals of Pharmacotherapy,  1994 May, Volume 28, S 15

31.Vermorken J.B.: The role of intraperitoneal chemotherapy in epitelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 26-32

32.Markman M.: Intraperitoneal Therapy of Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 356 - 360

33.Markman M. et al.: Is There a Role for Intraperitoneal Chemotherapy in the Management of Ovarian Cancer ? Oncology, Vol 15, No 1 (Jan 2001),  pp 93 - 105

34.Ozols R.F. et al.: Intraperitoneal treatment and dose-intense therapy in ovarian cancer, Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S59-S64, 1999

35.McGuire W.P.: High-Dose Chemotherapeutic Approaches to Ovarian Cancer Management. Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7(June), 2000, pp 41-46

36.Benedetti-Panici P.: Intraperitoneal Paclitaxel in Ovarian Cancer Patients with Small or Microscopic Residual Disease, Proc ASCO 2000, abstr. 1525

37.Cure H. et al.: Randomized Phase II Study of Periferal Blood Progenitor Cells Mobilization in Patients with Advanced Ovarian Cancer Treated with High-Dose Consolidation Chemotherapy: Comparison of Filgrastim Used Alone or in Combination with Cyclophosphamide, Proc ASCO 2000, abstr. 1560

38.Russell J.S. et al.: Multiple Cycles of High-Dose Chemotherapy for Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 349-355

39.Sapunar F. et al.: Prognostic and predictive factors in high-dose chemotherapy for epithelial ovarian cancer. CME Journal of Gynecologic Oncology Vol 4, No 2, September 1999,  pp 272 - 276

40.Ledermann J.A.: High-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell transplantation in ovarian cancer, Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 53-56

41.Klener P.: Protinádorová chemoterapie.Galén 1996, str.  141-142 

42.Norton L.: Kinetic Concept in the Systemic Drug Therapy of Breast Cancer, Seminars in Oncology, Vol 26, No 1, Suppl 2 (February), 1999, pp 11-20

43.Markman M.: Weekly Paclitaxel in the Management of Ovarian Cancer.  Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 37 - 40

44.Fennelly D.: Weekly Paclitaxel Therapy: Current Status and Future Directions in Advanced Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 26, No 1, Suppl 2 (February) 1999, p 97

45.Choy H. et al.: Taxanes and Radiation Therapy in Solid Tumours. Klasterski: Taxanes in the Treatment of Lung Cancer, pp 181 - 194

46.Hajdúch M. et al.: Monoklonární protilátky v onkologii. Mediforum 2000

47.Epenetos A. A. et al.: Long term survival of patients with advanced ovarian cancer treated with intraperitoneal radioimmunotherapy. Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 44-46

48.Nicholson S. et al.: A Randomised  III  Trial of Adjuvant Intraperitoneal Radioimmunotherapy in Ovarian Cancer. Proc ASCO 2000, abstr. 1514

49.Epenetos  A.A. et al.: Safety of Radioimmunotherapy in International Ovarian Cancer Study. Proc ASCO 2000, abstr. 1533

50.Ozols F.R.: Management of Advanced Ovarian Cancer Consensus Summary. Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000, pp 47-49

51.Chi  D.S.: Laparoscopy in Gynecologic Malignancies. Oncology June 1999, pp 773 - 796

52.Pignata S. et al.: Topotecan vs Nihil Following Response to Carboplatin + Paclitaxel in Advanced Ovarian Cancer. Early Data on Compliance and Toxicity of Topotecan  from  the Multicenter Italian  Trials in Ovarian Cancer                                             

Proc ASCO  2000, abstr. 1619

53.Alberts D.S. et al.: Altretamine Consolidation for Patients with Stage III Epithelial Ovarian Cancer in Clinical Complete Remission: a Southwest Oncology Group Trial. Proc ASCO  2000, abstr. 1520

54.Rohl J.T.: Experience with Tamoxifen Use in Ovarian Cancer in the Clinical Practice Setting. Proc ASCO 2000, abstr. 1623A

55.Hall G. et al.: Maintenance Treatment with Interferon for Advanced Ovarian Cancer. Proc ASCO 2000, abstr. 1529

56.Lanciano R. et al.: Update on the Role of Radiotherapy in Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 25, No 3 (June), 1998, pp 361-371

57. Rustin G.J.S. et al.: Use of tumour markers in monitoring the course of ovarian cancer. Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S21-S27, 1999

58. Napier M.P. et al.: CA 125 as prognostic factor. CME Journal of Gynecologic Oncology, Vol 4, No 1, March 1999,  24-29

59.Markman M.: High-risk and low risk  patients  based on  prognostic factors: definition of hihg-risk and  low-risk in terms of management. CME Journal of Gynecologic Oncology 259-261

60.Junor E.: The impact of specialist training for surgery in ovarian cancer

Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 16-18

61.Talač R. et al.: Hodnocení lékové rezistence in vitro a její klinické implikace. Klinická onkologie, Zvláštní číslo 2/2000, s 2-9

62.Berek J.S. et al.: Surgery during chemotherapy and at relapse of ovarian cancer.Annals of Oncology 10, (Suppl 1) S3-S7, 1999

63.Ludková A. et al.: Střední hodnoty citlivosti na jednotlivá cytostatika u nádorů různého histogenetického původu. Klinická onkologie 13, 2000, zvláštní číslo 2, s. 33-36

64.Cwiertka K. et al.: Chemoterapie ovariálního karcinomu s ohledem na stanovení in vitro chemosensitivity – vybrané kasuistiky. Klinická onkologie 13, 2000, zvláštní číslo 2, s. 58-61

65.Vergote I.B. et al.: Neoadjuvant Chemotherapy Versus Primary Debulking Surgery in Advanced Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 31 - 36

66.Pecorelli S. et al.: Surgical versus chemical upfront debulking in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 10, Supplement 1, 12-15

67. Eisenhauer E.A. et al.: Ovarian cancer: should we be managing patients with good and bad prognostic factors in the same manner ? Annals of Oncology 10 (Suppl. 1), s 9 - s 15, 1999

68. Rose P.G.: Chemotherapy for Recurrent Ovarian Cancer: Recent Approaches and Future Directions. Bristol-Myers Squibb Oncology Medical Services, May  1999

69.Ozols R.F.: Comparison of Taxol (paclitaxel) Injection, Hycamtin (topotecan), and Doxil (liposomal doxorubicin) in Recurrent Ovarian Cancer. Bristol-Myers Squibb Oncology Medical Services,  September 2000

70.Fennelly  D. et al.: Phase I and Pharmacologic Study of Paclitaxel Administered Weekly in Patients With Relapsed Ovarian Cancer

Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 1 (January), 1997, pp 187-192

71.Abu-Rustum N.R. et al.: Salvage Weekly Paclitaxel in Recurrent Ovarian Cancer, Seminars in Oncology, Vol 24, No 5, Suppl 15 (October) 1997, pp S 15-62 - S 15-67

72.Rose P.G.: Surgery for Recurrent Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 27, No 3, Suppl 7 (June), 2000,  pp 17 - 23

73.Novotvary 1996 ČR. ÚZIS ČR 1999