Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz
JEANINE®
- NOVÝ PREPARÁT PRO PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCI S NOVÝM PROGESTINEM
– DIENOGESTEM
Jeanine – a new preparation for oral contraception with a new progestin- dienogest.
Šolc,
D. Praha
I
po 40 letech používání perorálních kontraceptiv (OC) pokračuje hledání
nových vhodných substancí. Mezi estrogeny není příliš na výběr. Stále
se používá ethinylestradiol a jeho prekurzor mestranol, které splňují požadavky
kladené na kontrolu cyklu. Moderní perorální kontraceptiva se liší jen
jejich dávkováním a použitým
progestinem. Ethinylestradiol se přitom obecně nepovažuje za ideální
estrogen pro OC (kvůli jeho vedlejším účinkům, zejména na játra). Dosud
však nebylo objeveno nic lepšího. Vývoj se soustřeďuje převážně na
gestagenní složku. Neustále se hledají
nové progestiny, protože přírodní progesteron není pro použití v
OC vhodný, neboť se po perorálním podání rychle odbourává. Jedním ze směrů
vývoje jsou selektivně účinné progestiny - s vysoce selektivní vazebnou
afinitou k receptorům pro progesteron a s potlačenými nežádoucími vedlejšími
účinky.
-
antikoncepční spolehlivost
-
dobrá kontrola cyklu s potlačením poruch krvácení
-
příznivé spektrum jasně definovaných vedlejších účinků
-
potlačení nežádoucích vedlejších účinků
-
to vše při co nejmenší dávce hormonů
Chemická
struktura prakticky všech používaných progestinů se odvozuje od CPPP
(cyklopentano-perhydro-fenantren). Společným rysem účinných látek jsou
oxo- (tj. keto) -skupina na C3 a dvojná vazba mezi C4 a C5,
které jsou nutné k tomu, aby sloučenina byla schopna vazby na receptor
pro progesteron. Progestiny používané v OC, které tyto strukturální
znaky nemají, jsou ve skutečnosti prekurzory, a jsou po podání rychle
metabolizovány na vlastní účinnou látku.
Podle
chemické struktury lze progestiny rozdělit do dvou hlavních skupin (2):
1.
Deriváty 19-nortestosteronu:
-
1a. estrany - deriváty 13-methyl-gonanu: např. norethisteron, norethisteron
acetát a enantát, lynestrenol, ethynodiol - a rovněž i dienogest
-
1b. deriváty 13-ethyl-gonanu: levonorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimát
2.
C21-steroidy - deriváty pregnanu: progesteron a příbuzné látky
-
2a. progesteron a jeho izomery
-
2b. deriváty 17-oxy-progesteronu - chlormadinon acetát, cyproteron acetát,
medroxyprogesteron acetát
-
2c. deriváty norprogesteronu
Obě
základní skupiny se liší svými farmakokinetickými a farmakodynamickými
vlastnostmi.
Tab.
2. Hormonální účinky progestinů
-
- - - -
V devadesátých
letech se po delší době objevil nový progestin, který svými zajímavými
farmakologickými vlastnostmi. Dienogest (17-α-cyanomethyl-17-β-oxy-4,9-estradien-3-on)
poprvé syntetizovali Ponsold a spol. (3) z firmy Jenapharm. Z hlediska
struktury je to nový typ derivátu 19-nortestosteronu, který se vyznačuje 17-α-cyanomethylovou
skupinou na místě obvyklé 17-α-ethinylové skupiny. Tato skupina se
doposud u progestinů nevyskytla, jinak se ovšem z přírodních látek
vyskytuje např. u vitamínu B12.
Neobvyklá
struktura dienogestu s sebou přináší i neobvyklé spektrum účinků. Má
vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. V krvi se neváže
na specifické transportní proteiny (SHBG, CBG), pouze se váže nespecificky
asi z 90% na albumin. Zbytek je v oběhu volný. V krevním oběhu má
krátký poločas, takže nehrozí jeho kumulace při dlouhodobém podávání.
Vyznačuje se vysoce selektivní vazebnou afinitou k receptorům pro
progesteron. (Má 10-procentní relativní vazebnou afinitu ve srovnání s
progesteronem.) Jeho vazebná afinita k estrogenním, glukokortikoidním i
mineralokortikoidním receptorům je zanedbatelná. Díky náhradě 17-α-ethinylové skupiny se vyhýbá
oxidativní metabolizaci na jaterním cytochromovém systému P-450, což znamená,
že na tomto systému nedochází k interferencím s odbouráváním
jiných endogenních látek ani léčiv.
Progestační
účinnost
dienogestu je vysoká - jak při perorálním, tak i při subkutánním podání
je srovnatelný s chlormadinon acetátem, a je 5x účinnější než
levonorgestrel. Rovněž má dobrý efekt na udržování těhotenství.
Transformační
dávka
byla stanovena v Kaufmannově pokusu. Byl prokázán mohutný
transformační účinek na endometrium proliferované účinkem
ethinylestradiolu. Celková dávka 6,3
mg
v průběhu 14 dnů způsobila úplnou sekreční transformaci endometria
(26). Je tedy jedním z nejúčinnějších
progestinů (1).
Inhibice
ovulace.
Jeho inhibiční účinek na ovulaci je mírný. Dávka
inhibující ovulaci je přibližně 1 mg/den - To je řádově stejně jako u
cyproteron acetátu nebo chlormadinon acetátu.
Tab.
3: Uterotropní index: Poměr dávky inhibující ovulaci a tranformační dávky
= dávka inhibující ovulaci (mg/d) x 100
transformační
dávka (mg/cyklus)
Na
rozdíl od ostatních progestinů má dienogest silné progestační účinky na
endometrium, a zároveň slabé antigonadotropní účinky.
-
- - - -
Postovulační
periferní antikoncepční účinky.
Zhoršuje průchodnost vejcovodů, a tedy brání eventuálně oplodněnému vajíčku
v průchodu do dělohy.
Jeho
výrazný selektivní účinek na endometrium je využitelný případně
i v léčbě endometriózy. Účinnost na zmenšení endometriálních implantátů
byla in vivo prokázána (5).
Estrogenní
a antiestrogenní
účinky.
V klinicky relevantních dávkách nemá dienogest žádné uterotropní
ani kolpotropní účinky.
Androgenní
účinky:
Jako jediný z derivátů 19-norterstosteronu nemá žádné! Jeho vazba na
androgenní receptory je velmi slabá. Jeho relativní vazebná aktivita je
srovnatelná s antiandrogenně účinnými progestiny - CPA a CMA.
Antiandrogenní
účinky.
Antagonizuje účinky androgenů na genové úrovni (potlačuje proliferaci buněk
stimulovanou androgeny). Podobně jako CPA rovněž inhibuje endogenní biosyntézu
androgenů - v důsledku inhibice 3β-oxysteroid-dehydrogenáza-Δ5-4-izomerázové
aktivity. Jeho účinek je slabší než CPA, ale silnější než CMA.
Antigonadotropní
účinky:
Samotný dienogest neinhibuje sekreci LH ani FSH. Kombinace s ethinylestradiolem
ji ale výrazně inhibuje.
Antioxidační
vlastnosti:
Dienogest potlačuje peroxidaci lipidů a xanthin-oxidázu, do jiných redoxních
systémů nezasahuje. Nesnižuje účinek estrogenů proti volným kyslíkovým
radikálům (tj. jejich scavenger effect). Neovlivňuje
blokádu Ca2+ kanálů způsobenou estrogeny.
Antiproliferační
účinky: Dienogest účinně inhibuje proliferaci nádorových buněk in vitro,
ovšem méně než CPA a CMA. Tím se opět liší od 19-norprogestinů, které
antiproliferační účinky nemají (4). Podobá se tak spíše derivátům
progesteronu.
Byl
prokázán i osteoanabolický účinek dienogestu;
rovněž zamezuje redukci denzity kostní tkáně, pokud je podáván zároveň
s analogy GnRH při endometrióze. Z toxikologického hlediska
včetně eventuální onkogeneze nebyly zaznamenány žádné pozoruhodnosti
(6).
SHBG,
CBG, prolaktin:
Samotný dienogest neovlivňuje koncentrace SHBG, CBG ani prolaktinu v séru.
Kombinace s ethinylestradiolem ovšem koncentrace SHBG a CBG zvyšuje -
jedná se tedy o čistě estrogenní efekt, který dienogest při absenci
antiestrogenních vlastností nenaruší.
Aktivní
renin:
Dienogest snižuje fyziologický nárůst koncentrace reninu v druhé
polovině cyklu. To je důležité pro zvažování podávání OC při
hypertenzi.
Cholesterol:
Dienogest neovlivňuje koncentrace HDL ani LDL (7).
Shrnutí
účinků:
Dienogest má vysoce selektivní účinky: V klinických dávkách vykazuje
pouze silnou progestační účinnost a vedlejší antiandrogenní. Jiné hormonální
ani antihormonální účinky nebyly zaznamenány. Antigonadotropní účinky a
inhibice ovulace jsou slabé. Tím se odlišuje od moderních 19-norporgestinů,
a blíží se spíše derivátům 17-oxy-progesteronu. Proto se někdy označuje
za tzv. hybridní progestin.
Tab.
4. Přehled
farmakokinetických a farmakodynamických vlastností dienogestu.
Vlastnosti
podobné ostatním 19-norprogestinům
●
Plná biologická dostupnost při perorálním podání
●
Krátký poločas v plazmě
●
Silný progestační (transformační) účinek na endometrium
●
Stabilita menstruačního cyklu (v kombinaci s ethinylestradiolem)
●
Žádné pochybnosti z toxikologického i genotoxikologického hlediska
Vlastnosti
podobné derivátům progesteronu
●
Nízká antigonadotropní účinnost
●
Antiandrogenní účinnost
●
Antiproliferační účinky
●
Relativně nízké vstřebávání kůží
Specifické
účinky nepodobné jiným progestinům
●
Kromě receptorů pro progesteron se neváže na jiné steroidní receptory
●
Neinteraguje se specifickými transportními proteiny pro steroidy (SHBG, CBG)
●
Zanedbatelné účinky na játra; žádné interakce s jaterním
metabolizmem jiných xenobiotik
●
Vysoký podíl volného nevázaného steroidu v plazmě
●
Při denním podávání nedochází k akumulaci
●
Nemá vliv na pozitivní účinky estrogenů na játra, endotel ani cévní stěny
●
Převažuje periferní účinek inhibice ovulace; velikost folikulů nepřesahuje
10 mm (proto je vhodný pro kombinace s přirozenými estrogeny)
●
Antioxidační
vlastnosti: potlačuje peroxidaci lipidů a xanthin-oxidázu
Účinky
v kombinaci s ethinylestradiolem
Ve
studiích nedošlo k signifikantním změnám parametrů krevní srážlivosti,
ani koncentrací lipidů či lipoproteinů. Neprojevily se ani
signifikantní odchylky dalších parametrů, jako jsou fibrinogen, AT III, TAT,
D-dimer, plazminogen, tPA, faktor VII, fragmenty 1 a 2, PAI, protein C, protein
S, SAP, celkový cholesterol, triacylglyceroly, frakce cholesterolu - HDL, LDL,
VLDL, HDL2, HDL3, apoprotein A1, ApoB ani Lp(a) (8). Nebyl prokázán významný
vliv na metabolizmus sacharidů ani na imunologické parametry (9,10). To je důležité,
protože endokrino-farmakologický profil dienogestu je v mnoha ohledech
jinak podobný profilu progesteronu. O progesteronu je známo, že má
glukokortikoidní (imunosupresivní) účinky, a ovlivňuje tak metabolizmus
sacharidů a imunologické parametry. U dienogestu však podobné
glukokortikoidní účinky nebyly prokázány.
Díky
svým neobvyklým vlastnostem spojujícím přednosti derivátů
19-nortestosteronu a C21-progestinů vzbudil dienogest mnohá očekávání
od svého klinického použití. První indikace, pro kterou byl schválen, je
perorální kontracepce. V září
2001 uvede firma Jenapharm na český trh první perorální kontraceptivum
obsahující dienogest. Preparát, který se v Německu prodává pod názvem
Valette®, se bude u nás jmenovat Jeanine®.
Jeanine® obsahuje 0,03 mg ethinylestradiolu a 2 mg dienogestu.
Od
nového preparátu se očekává výborná kontrola cyklu s nízkým výskytem
špinění a krvácení z průniku. Antikoncepční účinnost a
spolehlivost by měly být samozřejmostí. (Korigovaný Pearlův
index se uvádí 0,21).
Jako
mimořádnou výhodu přináší dienogest
antiandrogenní působení. Zde se nabízí použití u žen, které trpí
zvýšenou aktivitou mazových žlázek, mastnou pletí a mastnými vlasy, při
zvýšené hladině volného testosteronu. Dienogest obsažený v Jeanine®
pomáhá snižovat jeho koncentraci. Na rozdíl od jiných progestinů nevytěsňuje
dienogest testosteron z vazby na SHBG (Sexual Hormone Binding Globulin), a
navíc zvyšuje koncentraci SHBG na 2 až 3-násobek. Celkově by tedy preparát
měl přispívat k pozitivnímu naladění uživatelek i díky zlepšení
jejich vzhledu.
V důsledku
absence androgenních účinků dienogestu nevznikají u Jeanine®
problémy s androgenně podmíněným nárůstem tělesné hmotnosti
(13,17). Dalším přínosem jsou metabolické účinky dienogestu, zejména
pozitivní vliv na koncentrace lipoproteinů v plazmě (15,16). Bylo
pozorováno snížení LDL-cholesterolu a nárůst HDL-cholesterolu. To přispívá
ke snížení rizika kardiovaskulárních chorob. Jinak je preparát metabolicky
neutrální, zejména nezasahuje do metabolizmu sacharidů, ani neovlivňuje
imunitní pochody.
Podstatnou
výhodou preparátu je jeho dobrá snášenlivost. Nedochází k negativnímu
ovlivňování sexuálního života. Snížení libida, objevující se u některých
perorálních kontraceptiv, se při klinické studii u žen užívajících
Jeanine® ve 3. cyklu užívání objevilo u méně než 2% žen
(13,14). Napětí prsů a rozlady se vyskytují jen vzácně, a výskyt bolestí
hlavy se při užívání Jeanine® snižoval (12,13).
Použití
dienogestu přispívá k tomu, že Jeanine® představuje pro játra
jen velmi malou zátěž. Rovněž vliv na hemostázu snižuje na minimum.
Závěr
Po
mnoha letech se objevuje preparát pro perorální antikoncepci se zcela novým
progestinem. Dienogest se díky svým ojedinělým farmakologickým i
endokrinologickým vlastnostem vymyká dosavadnímu třídění progestinů.
Spojuje výhody 19-norprogestinů s výhodami derivátů progesteronu, přičemž
výskyt nežádoucích účinků je potlačen na minimum.
Literatura
1.
Oettel, M., Carol, W., Elger, W., et. al.: A 19-norprogestin Without a 17-α-ethinyl
Group. II.: Dienogest from a Pharmacodynamic Point of View. Drugs of Today,
1995, 31, 517-536.
2.
Kuhl, H.: The Clinical Relevance of Different Progestins in Oral Contraceptives.
in: Kuhl, H., Nikolov, R. (Editors): Re-evaluation of Contraceptive Steroids. XV
FIGO World Congress of Gynaecol and Obstr, Copenhague, August 1997. Bad
Blankenburg, 1998.
3.
Ponsold, K., Teichmüller, G.: Konzeption und Chemie der 17α-CH2X-Gonadiene.
In: Dienogest - Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Teichmann, A.T.
(Ed.). Walter de Gruyter: Berlin / New York 1995, 3-9.
4.
Römer, W., Schröder, J.: Antioxidative Effekte von Dienogest. Mitteilung an
die Jenapharm GmbH, June 1995.
5.
Sasagawa, S. et al.: Effects of M18575 (dienogest) on experimental
endometriosis. Jpn J Pharmacol 1995, 67 (Suppl. 1): Abst P1-308.
6.
Hoffmann, H., Zimmermann, H., Hillesheim, H.G. et al.:
Pharmakologisch-toxikologisches Wirkprofil von Dienogest. In: Teichmann, A.T.
(Ed.). Dienogest - Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens. Walter de
Gruyter: Berlin / New York 1995, 59-72.
7.
Köhler, G.: Die Therapie der Endometriose mit Dienogest: eine Renaissance der
Gestagene. In: Teichmann, A.T. (Ed.). Dienogest - Präklinik und Klinik eines
neuen Gestagens. Walter de Gruyter: Berlin / New York 1995, 234-51 .
8.
Winkler, U.: Der Einfluss von MP 2000/Mikropille (Valette®) (EE /
Dienogest-Kombination) auf Lipid- und Gerinnungsstatus - Statusbericht. Bericht
an die Jenapharm GmbH, February 1995.
9.
Zahradnik, H.P.: MP 2000/Mikropille (Valette®) amended for analysis
of glucose metabolism. Bericht an die Jenapharm GmbH, February 1995.
10.
Klinger, G.: Einfluss von MP 2000/Mikropille (Valette®) (EE /
Dienogest-Kombination) auf das Immunsystem. Bericht an die Jenapharm GmbH,
February 1995.
11.
Zahradnik, H.P.: Klinische Studie Phase III MP 2000/Mikropille (Valette®).
Bericht der Jenapharm GmbH, February 1995.
12.
Moore,
C., Klinger, G., et al.: Dienogest - Präklinik
und Klinik eines neuen Gestagens; de Gruyter Verlag, 1995, 181 - 190
13.
Moore, C., Walter, F., et al.: Dienogest
- Präklinik
und Klinik eines neuen Gestagens; de Gruyter Verlag, 1995, 203 - 212
14.
vlastní
údaje, Jenapharm GmbH
15.
Golbs, S.G., Moore, C.: in: Teichmann, A.T. (Editor): Dienogest.
Preclinical and Clinical Features of a Unique Progestogen, 2nd ed.;
Walter de Gruyter, Berlin, 1992
16.
Gerstmann, B., et al.: Am. J. Epidemiol.; 1991, 133, 32 - 36
17.
Bubenzer, R.H.: TW Gynäkologie; 1994, 57 – 58