Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

KONTINUÁLNÍ TERAPIE POSTMENOPAUZÁLNÍCH ŽEN  2 MG ESTRADIOLEM A 1 MG NORETHISTERON ACETÁTEM

Continual therapy of postmenopausal women with 2 mg estradiol and 1 mg norethisterone acetate

Jeníček, J.

Lékařský dům, a.s., Praha 7

Abstrakt

Úvod. V ročních intervalech bylo vyšetřeno 31 žen na začátku léčby, 29 žen po roce léčby a 19 žen po dvou letech léčby 2 mg estradiolem a 1 mg norethisteron acetátem. Byly stanoveny některé metabolické ukazatele, rovněž byla sledována bezpečnost a snášenlivost léčby.

Metodika: V uvedených časových intervalech byl sledován věk, body mass index, kostní denzita, výška endometria, mammografie a v krevním séru: hemoglobin, thrombocyty, Ca⁺⁺, PO₄^--, bilirubin, AST, ALT, ALP, lipidy,APTT, Quick a glykémie. Pozornost byla věnována nežádoucím účinkům léčby.

Výsledky: Kontinuální perorální léčba estradiolem a norethisteron acetátem ukázala pozitivní efekt na lipidové spektrum a kostní denzitu. Výskyt vedlejších nežádoucích účinků léčby byl minimální. 2 ženy přerušily léčbu pro nepravidelné krvácení během prvního roku léčby a u 3 žen se po prvním roce léčby zvýšila mammografická denzita. V druhém roce léčby byla u jedné ženy provedena hysteroskopie pro ultrazvukové podezření na endometriální polyp s negativním histologickým nálezem. Nebyl zaznamenán žádný vliv léčby na jaterní testy nebo sledované faktory koagulace.

Závěr: Kontinuální léčba estradiolem a norethisteron acetáten byla velmi dobře tolerována a vedlejší nežádoucí účinky se objevily minimálně.

Abstract:

Introduction:  In yearly intervals, we studied 31 women at the start of treatment, 29 women after one year and 19 women after two years of continual oral administration of 2mg estradiol and 1 mg norethisterone acetate.  We evaluated some metabolic parameters and the safety of therapy.

Methods:  We investigated age, body mass index, bone density, endometrial thickness, mammography, and in blood samples:  hemoglobin, thrombocytes, Ca⁺⁺, PO₄^--, bilirubin, AST, ALT, ALP, lipids, APTT, Quick and glycemia. We also investigated the incidence of unwanted side effects of therapy.

Results: Continual oral administration of estradiol and norethisterone acetate produced a positive effect on lipid metabolism and bone density.  The incidence of unwanted side effects was minimal.  Two women discontinued therapy due to irregular bleeding, and there was an increase in mammographic density in 3 women, after 1 year of therapy.  In the second year of therapy, one woman was examined by hysteroscopy with diagnosis of endometrial polyp with negative histological findings.  Therapy did not negatively influence liver enzymes or blood coagulation.

Conclusions:  Continual therapy with estradiol and norethisterone acetate was well tolerated by the women with a minimum of side effects.

Key words: Estradiol and norethisteron acetate, bone density, lipids, mamography

Úvod

Cílem hormonální substituční léčby je zlepšení kvality života a prevence osteoporózy  ( 4 ), kardiovaskulárních chorob ( 5,6 ) nebo Alzheimerovy demence. Předpokladem splnění tohoto cíle je dlouhodobé užívání HRT. Situace je jednodušší u žen bez dělohy, kterým stačí podávat pouze estrogeny (estrogen replacement therapy - ERT ) ( 7 ). U žen se zachovanou dělohou se lékař zákonitě dostává do situace, kdy žena v určitém věku na cyklické léčbě již nechce pravidelně krvácet a měla by jí být předepsána léčba bez pravidelného krvácení, tedy kontinuální ( 2 ). Spektrum našich léčebných možností se v poslední době rozšířilo zavedením dalších preparátů s různými dávkami hormonů a rozdílného složení. Kontinuální léčbu můžeme pacientce zajistit i kombinováním různých preparátů a způsobů aplikace.

Soubor a metodika

Sledovaný soubor tvořilo 31 žen,  kterým byl nasazen preparát Kliogest (estradiol 2 mg a norethisteron acetát 1mg ) v období od října 1997. Pacientky byly vyšetřeny po roce léčby (29 žen), 19 žen bylo vyšetřeno po dvou letech užívání. Charakteristiku souborů ukazuje tabulka 1. Sledování skončilo v prosinci 1999. Všem ženám byl Kliogest nasazen jako první preparát pro kontinuální léčbu. Do sledování nebyly zařazeny ženy, které již některé preparáty pro kontinuální léčbu užívaly.

Byly sledovány tyto parametry: věk, body mass index, kostní denzita, výška endometria, mammografie a v krevním séru: hemoglobin, thrombocyty, Ca⁺⁺, PO₄^--, bilirubin, AST, ALT, ALP, lipidy, APTT, Quick a glykémie.

Statistické hodnocení bylo provedeno t - testem.

Tab.1 Charakteristika souborů pacientek

Výsledky a diskuse

Z objektivních důvodů ( změna pracoviště ) nebylo možno vyhodnotit všechny pacientky po dvou letech. Proto byly výsledky a hodnocení rozděleny do dvou částí.

 V první byly zhodnoceny ukazatele 31 žen  na začátku a po prvním roce léčby ( tabulka 2 - 3 ) a v druhé části byly zhodnoceny izolovaně ukazatele pacientek, které dokončily léčbu po dvou letech ( tabulka 4 - 5 ).

Tab. 2 Některé ukazatele kostního a lipidového metabolismu po roce léčby

Tab. 3  Některé ukazatele bezpečnosti a prospěchu po roce léčby

Tab. 4 Některé ukazatele kostního a lipidového metabolismu po roce a po dvou letech léčby

                            + p< 0.5

Tab. 5  Některé ukazatele bezpečnosti  a prospěchu po roce a po dvou letech léčby

                            + p<  0.5      * p<  0.1

Z údajů v tabulkách 2-5  vyplývá, že kontinuální perorální terapie preparátem Kliogest (estradiol 2 mg a norethisteron acetát 1mg ) měla pozitivní vliv na množství kostní hmoty. V krátkodobé studii nelze zhodnotit vliv léčby na redukci počtu fraktur. Během sledovaného období nebyla žádná osteoporotická fraktura diagnostikována.

Léčba působila pozitivně na lipidový profil. Po roce léčby statisticky významně poklesl  celkový cholesterol a LDL-cholesterol. Hladina triglyceridů se zvýšila velmi málo, statisticky nevýznamně. Nedošlo k předpokládanému zvýšení HDL-cholesterolu.

V druhém roce léčby byly zaznamenány podobné výsledky. Oproti jiným studiím nebyl zaznamenán vzestup HDL-cholesterolu ( 3 ), ale jeho pokles byl minimální a nebyl statisticky významný. Během sledování nebyla nově diagnostikovaná klinická forma ischemické choroby srdeční ( syndrom anginy pectoris, infarkt myokardu ).

Léčba neovlivnila v negativním smyslu jaterní testy ani sledované ukazatele koagulace. Výsledky potvrdily bezpečnost podávání této perorální HRT.

Po dvou letech léčby se zvýšila výška endometria. Výsledek byl v malém souboru zřejmě ovlivněn nálezem u jedné pacientky, která podstoupila po dvou letech léčby hysteroskopii pro podezření na endometriální polyp. Ten se při výkonu potvrdil, ale histologie byla negativní.

Nebyl pozorován vzestup hmotnosti ani během druhého roku terapie ( 1 ). Obavy ze zvýšení hmotnosti bývají častým důvodem k odmítání hormonální léčby.

V prvním roce přerušily 2 pacientky léčbu pro nepravidelné krvácení a špinění. Byla u nich provedena probatorní kyretáž s negativním histologickým nálezem. V obou případech s výsledkem atrofického endometria. Klinický stav nekoreloval s histologickým nálezem ( 1 ). Po změně preparátu užívaly  pacientky dále HRT a  do 31.12.1999 neměly potíže s krvácením.

3 pacientky měly po roce léčby zvýšenou mammografickou denzitu při mammografii, ale nález na mammografii se u těchto žen již po dvou letech léčby neměnil. Během dvou let nebyl diagnostikován u žádné pacientky karcinom prsu. Pouze po nasazení léčby a do 3 měsíců od nasazení bylo u 6 pacientek zaznamenáno přechodné napětí prsou, které bez jakékoliv léčby ustoupilo. Mastodynie nevedla v žádném případě k přerušení léčby.

Závěr

Krátkodobá prospektivní studie ukázala, že léčba estradiolem a norethisteron acetátem je bezpečná. Preparát byl pacientkami velmi dobře snášen a nezpůsoboval vážnější vedlejší účinky. Po dvou letech léčby, která pacientce vyhovuje, je dobrý předpoklad pro dlouhodobé užívání HRT, které je také naším cílem. Navíc v poslední době máme na trhu k dispozici další preparáty pro kontinuální terapii jak v perorální i transdermální formě. Důležité  je, že některé obsahují velmi nízké dávky hormonů (Activelle), které ale mají dostatečný metabolický účinek a minimálně vedlejších nežádoucích účinků.

Poznámka: veškeré údaje byly získány u pacientek klimakterické poradny Gynekologicko - porodnické kliniky 1.LF UK a VFN v Praze od 1.10.1997 do 31.12.1999.

Literatura

1) Perry  W. et al.: Combined oral estradiol valerate-norethisterone treatment over three years in postmenopausal women.1clinical aspects and endometrial histology. Gynecol Endocrinol 1998, 12:109-122

2) Eiken et al.: Compliance with long-term oral hormonal replacement therapy. Maturitas 22 ( 1995 ) 97-103

3) PEPI trial JAMA 276:1389,1996

4) Eiken et al.:Effect of 10 years Hormone Replacement Therapy on Bone Mineral Content in Post menopausal Women. Bone vol.19,No. 5 Suplement, November 1996: 191S-193S

5)Stampfer MJ, Coldits GA.Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitive assesment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991, 20: 47-63

6) Grady D et al.:Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women.Ann Intern Med 1992, 117: 1016-37

7) Donát J.: Hormonální substituční terapie. DoMeNa, Hradec Králové 1999

MUDr.Jaroslav Jeníček,         Lékařský dům a.s., Janovského 48,170 00 Praha 7