Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

STD JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR VZNIKU CERVIKÁLNÍ DYSPLÁZIE

STD as a risk factor for cervical dysplasia

Siegelová, V.¹, Pilka, L.^1,2

Centrum reprodukční medicíny, REPROMEDA, s. r. o., Viniční ul. 235, Brno

II. gynekologicko-porodnická klinika, Jihlavská 20, Brno - Bohunice

přednosta doc. MUDr. Zdeněk Malý, CSc.

Úzký vztah sexuálně přenosných infekcí a premaligních, resp. maligních lézí čípku děložního je znám již dlouho. I některé další rizikové faktory pro vznik karcinomu čípku děložního mají vztah k sexuální aktivitě - časné zahájení pohlavního života (před 16. rokem věku znamená dvojnásobné riziko vzniku karcinomu oproti ženám, které zahájily sexuální život po 20. roce života) a počet sexuálních partnerů (více než 10 znamená trojnásobné zvýšení rizika oproti ženám s 1 - 4 sexuálními partnery). Podobnost etiologických znaků dává za pravdu epidemiologům, kteří řadí zhoubný nádor čípku děložního mezi sexuálně přenosné nemoci.

Ženy s cervikální dysplázií mají vyšší prevalenci alterované cervikální flóry ve srovnání s kontrolami. Stejně tak mají více sexuálních partnerů, širší transformační zónu a vyšší výskyt papilomavirové infekce (HPV). Přitom asociace HPV a alterované vaginální flory s cervikální intraepiteliální neoplázií (CIN) je nezávislá na sexuálních zkušenostech. Zaměřme se nyní podrobněji na vztah sexuálně přenosných onemocnění (přehled viz tab. č. 1) k premaligním lézím čípku děložního. Pomineme-li papilomavirovou infekci, jejíž vztah k dysplázii cervixu je jasně definovaný, jsou středem našeho zájmu hlavně Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis v souvislosti s bakteriální vaginózou, Herpes simplex virus typ 2, popřípadě i Cytomegalovirus a Mycoplasma hominis.

Tabulka 1. Sexuálně přenosné infekce (Sexually Transmitted Diseases - STD)

(infekce s diskutovaným vztahem k CIN tučně vyznačené).

Pohlavní nemoci

* gonorrhoe

* syphilis (lues)

* granuloma inguinale

* lymphogranuloma venereum

Negonoroické uretritidy:

* Chlamydia trachomatis

* Ureaplasma urealyticum

* nespecifické bakteriální infekce

Virové infekce

* herpex progenitalis (HSV-2)

* kondylomatózní léze (HPV)

* molluscum contagiosum (Pox virus)

* hepatitis (HBV)

* AIDS (retrovirus)

Protozoární infekce

* Trichomonas vaginalis

Infekce způsobené mikromycetami

* kandidóza (především Candida albicans)

Ektoparazitární infekce

* svrab (sarcoptes scabici)

* zavšivení (Pediculus capitis)

* muňky (Pediculus pubis)

K STD také patří:

* některé formy ženských salpingitid, vyvolané mykoplasmaty

* infekce urogenitální, způsobené Gardnerella vaginalis

* shigelózy, zejména u homosexuálních jedinců

* urogenitální infekce způsobené Cytomegalovirem

* amebiáza Entamoeba histolytica - zejména u homosexuálů

* lambliáza (Giardia lamblia)

Herpes simplex virus - typ 2 (HISV - 2)

Primární infekce se často uskuteční ve věku dospívání a doživotně zůstává latentní s možností reaktivace kdykoliv později. Genitální forma je způsobena HSV-2, ale asi 20 % genitálních lézí může být způsobeno i HSV-1. Inkubační doba je asi šestidenní. Subjektivně vzniká výrazná bolestivost v oblasti vulvy. Je přítomen rychle nastupující profúzní vaginální výtok. Kolposkopický obraz je nespecifický. Charakteristické puchýřky rychle ulcerují a při vyšetření již většinou nejsou patrné. Na ulcerace nasedá sekundární infekce, na cervixu vzniká nekrotizující akutní cervicitida (obr. 1). V tomto stadiu může v prvním okamžiku snadno dojít k záměně za invazivní karcinom, případně pokročilý stupeň CIN. V cytologickém obraze jsou prokazatelné multinukleární obrovské buňky (obr. 2).

Léčba HSV infekce acyklovirem, selektivním ihnibitorem DNA polymerázy, brzdí další replikaci viru, nelikviduje však infekci a recidivy zánětu.

HSV má uznávaný, i když diskutovaný vztah ke vzniku premaligních a maligních lézí cervixu. Byla prokázána statisticky vyšší přítomnost HSV protilátek u pacientek s cervikální neoplázií oproti kontrolám. Avšak přítomnost HSV-2 DNA v nádorové tkáni již potvrzena nebyla.

Trichomonas vaginalis

Trichomoniáza tvoří společně s bakteriální vaginózou a kandidózou trojici nejčastějších infekcí dolního genitálního traktu, se kterými pacientky přicházejí do gynekologické ordinace. Výskyt této infekce je přímo úměrný počtu sexuálních partnerů. Při trichomoniáze se častěji oproti kontrolám diagnostikují současně i další STD, hlavně gonorrhoe, chlamydie, HSV. U trichomoniázy se nejčastěji ze všech infekcí setkáváme s nespecifickým kolposkopickým obrazem akutní infekce, kdy jsou vidět na růžovém podkladě červené tečky dilatovaných subepiteliálních kapilár dosahujících až k povrchu sliznice. Tyto buňky mají nízký obsah glykogenu a po aplikaci Lugolova roztoku vzniká klasický popisovaný „strawberry cervix“, nebo jinak také obraz „leopardí kůže“ (obr. 3). Vlastní zkušenosti máme s poměrně častým pozitivním kultivačním nálezem trichomoniázy při cytologickém výsledku ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significancy). I zde platí, že u premaligních a maligních lézí cervixu se pozitivní kultivace vyskytuje ve zvýšené míře.

Bakteriální vaginóza (BV)

Bakteriální vaginóza není klasickou nemocí přenášeno pohlavním stykem. Bakterie odpovědné za vznik BV u mužů nepřežívají. Ani výsledky vyšetření partnerů neodpovídají výsledkům zjištěným u postižených žen. Proto BV považujeme za chorobu se sexem spojenou a ne přenosnou pohlavním stykem.

Jak již bylo řečeno, jedná se o jednu z nejběžnějších vaginálních infekcí. Častá je také koincidence BV a trichomoniázy. Zatímco vulva a pochva nepodléhají zánětlivým změnám, jiná situace nastane při postižení endocervikálního kanálu, kde dochází ke vzniku akutní mukopurulentní cervicitidy. U neléčených chronických endocervicitid se často objevují suspektní cytologické nálezy, které se však na rozdíl od papilomavirové infekce po přeléčení upravují k normě.

Riziko výskytu některého stupně CIN u žen s BV je 5 x vyšší než u kontrolní skupiny. Je vyslovena hypotéza, že bakteriální vaginóza souvisí s rozvojem cervikální íntraepiteliální neoplázie jako kofaktor papilomavirem zprostředkované kancerogeneze. Další souvislosti CIN a BV čekají teprve na další ověření.

Přítomnost tří výše zmiňovaných nosologických jednotek je dobře definovatelná i cytologicky. U některých STD je cytologický obraz specifický (např. nález trichomonád), jindy je nález nespecifický (přítomnost polymorfonukleárů a lymfocytů). BV je detekovatelná přítomností klíčových buněk. Obecně vzato, cytologie je pro diagnózu STD málo senzitivní, avšak dostatečně specifická (viz tab. 2).

Chlamydia trachomatis

je častý patogen způsobující chronické infekce cervixu a vejcovodů. Infekce postihuje cylindrický epitel endo- a ektocervixu, dlaždicový epitel pochvy zůstává ušetřen. Zánět hrdla děložního je nejčastějším chlamydiovým oneměcněním rodidel. Frekventovaný je společný výskyt s kapavkou (až ve 40 %). U žen s CIN byla prokázána vyšší prevalence výskytu chlamydií oproti kontrolám. Ženy s perzistující koilocytární atypií mají 3 x častěji chlamydiovou infekci, event. provázenou infekcí gonokokovou, nežli ženy s ústupem koilocytózy. Dokonce přítomnost chlamydiové infekce je spojována s progresí do vyššího stupně CIN.

Human papiloma virus (HPV)

Papilomavirová infekce je v současnosti jednou z nejčastějších sexuálně přenosných nemocí na světě. Předpokládáme ji až u 38 % populace, přičemž až 80 % žen prodělalo HPV infekci nejméně jedenkrát za život.

Papilomaviry patří do skupiny DNA virů, čeleď Papovaviridae. Hojně se vyskytují mezi savci a jsou přísně druhově specifické. Lidské papilomaviry mají zvláštní afinitu k dlaždicovým epitelům (keratinocytům). Rozlišujeme přes 70 typů HPV, které mají afinitu k různým anatomickým lokalizacím a produkují rozličné typy lézí (viz tab. 3).

Tabulka č. 2 Senzitivita a specificita cytologické diagnostiky gynekologických infekcí (upraveno podle Abner P. Korn, 1996)

povrchové poševní epitelie s nezřetelnými okraji a adherovanými bakteriemi (Gardnerella, Mobilluncus) na povrchu

Tabulka č. 3 Produkce klinicky různých lézí epitelu jednotlivými typy HPV (upraveno podle Mark H. Stoler, 1996)

Tučně vyznačené nejběžnější typy

Obrazová dokumentace k článku „STD jako rizikový faktor vzniku cervikální dysplázie“ a k článku „Mukopurulentní cervicitida“

Obrázky jsou jinak očíslovány na disketě a jinak v textu:

Legenda:

Přibližně 25 HPV typů má afinitu k anogenitální oblasti. Velké epidemiologické studie potvrdily přenos HPV infekce v anogenitální oblasti pohlavním stykem. U mládeže s více sexuálními partnery byla prevalence výskytu HPV infekce podstatně vyšší. U 77 % mužů postižených partnerek byla kolposkopicky prokázána penilní papilomavirová léze. Na sliznici genitálního ústrojí rozlišujeme několik typů lézí:

Exofytické kondylomy - mají schopnost spontánní regrese a bývají asociovány s infekcí nízce rizikovými kmeny (obr.4).

Subklinická papilomavirová infekce - SPI. Představuje ploché a invertované léze (obr. 5).

Klinicky latentní infekce. Kolposkopicky negativní, cytologicky nebo hybridizačně pozitivní.

Spontánně regredují až dvě třetiny skvamózních intraepiteliálních lézí lehčího stupně (LSIL), perzistuje asi 20 %, 10 % progreduje do HSIL a 1 % a méně progreduje do karcinomu.

Charakteristickým znakem postiženého epitelu je cytopaticky změněný keratinocyt - tzv. koilocyt. Ten se vyznačuje perinukleárním cytoplazmatickým projasněním (tzv. halo) a jadernými atypiemi (obr. 6). Dalšími charakteristickými cytologickými nálezy jsou keratocyty a dyskeratocyty.

Jednotlivé typy HPV, které mají vztah k anogenitálním lézím, klasifikujeme jako typy s nízkým a vysokým onkogenním rizikem podle velikosti potenciálu maligní transformace. HPV - 6 a - 11 jsou tzv. „low-risk“, tvoří hlavně condylomata accuminata a pravděpodobnost jejich maligního zvratu je velice nízká. Téměř nikdy nebyly nalezeny v invazivním karcinomu. HPV - 16 a -18 jsou tzv.“high risk“ a jsou dávány do spojitosti se vznikem maligních lézí. Účast papilomavirů na vývoji karcinomu děložního čípku je všeobecně přijímána. Více než 90 % cervikálních malignit obsahuje některý z vysoce rizikových typů HPV. Hlavně HPV - 16 je nejběžnější typ, který způsobuje maligní transformaci, a je celosvětově velice rozšířený i v cytologicky normální ženské populaci.

Transformujícími geny, které jsou schopny inaktivovat a transformovat lidské keratinocyty, jsou dva časné virové proteiny E6 a E7 typů 16 a 18. Integrace HPV DNA do genomu lidské buňky přeruší kontrolu genové exprese těchto transformačních genů (onkogenů). Produkty genů E6 a E7 mají navíc schopnost vázat a inaktivovat endogenní buněčné proteiny (produkty genů p53 a Rb1), které působí jako růstové regulátory ve zdravé lidské buňce. Porucha regulace proliferace způsobená virovými transformačními proteiny je pravděpodobně klíčová.

Ne u všech pacientů však infekce typem 16 či 18 vede ke vzniku karcinomu. Je nutná přítomnost dalšího specifického kofaktoru  k nastartování procesu maligní transformace. Např. u kuřaček se vyskytují mutagenní substance v cervikálním hlenu a riziko vzniku neoplázie je u nich 2-3 x vyšší oproti nekuřačkám. Také imunosuprimované pacientky mají zvýšené riziko výskytu benigních i maligních papilomavirových infekcí. Jak již bylo řečeno výše, i další infekce genitálního traktu mají vliv na progresi HPV.

Terapie papilomavirové infekce je problematická a stále hodně diskutovaná. Kauzální léčba virových infekcí není známa. Management léčby papilomavirových infekcí je vázán na kombinaci výsledků cytologie, kolposkopie a přímé biopsie.a přímé biopsie. Cílem je odstranit lézi co nejdříve, co nejvhodnější a cenově nejdostupnější metodou při vyloučení přítomnosti invazivního karcinomu. Podrobný rozbor jednotlivých terapeutických metod přesahuje rozsah tohoto sdělení. Omezme se tedy pouze na konstatování, že stále nejpreferovanější je chirurgická ablativní a destrukční léčba. Hlavně užití laserové excize a laserové vaporizace je metodou volby. Vzhledem k omezenému počtu pracovišť, které laserem disponují, je asi nejrozšířenější ještě stále cold-knife konizace, ablace elektrickou kličkou a elektrodiatermokoagulace. Další možnosti terapie, které přicházejí v úvahu, jsou lokální chemoterapie cytotoxickými látkami (podophyllin, kyselina trichloroctová, 5-fluorouracil) a imunoterapie lokální nebo systémová (interferony). Velké naděje jsou samozřejmě vkládány do profylaktické vakcíny proti HPV, která by měla být připravena pro klinické užití do 5 let.

Závěr

U žen s cervikálním nádorovým postižením se vyskytují ve vysoké míře sexuálně přenosné nemoci (syfilis, gonorea, trichomoniáza, genitální herpes, papilomavirová a chlamydiová infekce, BV). Kromě HPV doposud nebyla prokázána příčinná souvislost STD a cervikální neoplázie. Všechny tyto infekce, stejně jako premaligní a maligní změny cervikálního epitelu, jsou důsledkem pohlavní aktivity. Společný epidemiologický základ činí z rakoviny čípku děložního nemoc přenášenou pohlavním stykem, u které hraje zásadní roli papilomavirová infekce.

MUDr. Siegelová Vladimíra, Centrum reprodukční medicíny, REPROMEDIA, s. r. o., Viniční 235, Brno