Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

DĚLOŽNÍ LEIOMYOM – EPIDEMIOLOGIE A LÉČBA

Uterine leiomyoma – epidemiology and therapy

Křepelka,P.

Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Kolín, přednosta MUDr. P. Křepelka

Děložní leiomyom, označovaný též jako fibroid, fibrom, myofibrom či myom děložní je benigní nádor tvořený buňkami hladké svaloviny a extracelulární matrix, složené z kolagenu, proteoglykanu a fibronectinu. Leiomyom vzniká  neopouzdřenou klonální proliferací leiomyocytu. (3)

Výskyt

Děložní myom je nejčastějším pánevním tumorem žen. Údaje o jeho prevalenci se výrazně liší a pohybují se od 20 do 50% žen fertilního věku. (6).  30% všech hysterectomií je provedeno pro děložní myom, který tak představuje nejčastější indikaci k této operaci. Nejčastěji jsou leiomyomy diagnostikovány u žen ve věku 30-40 let, po menopause dochází k jejich involuci. Afroameričanky jsou postiženy myomy třikrát častěji ve srovnání s běloškami, asiatkami a hispánkami. Příčina této závislosti je neznámá. Gravidita je protektivním faktorem před vznikem myomů. (3,4)

Anatomie

Leiomyomy jsou klasifikovány dle jejich lokalizace. Subserosní  jsou uloženy pod perimetriem,  intramurální leiomyomy ve stěně děložní, submukosní pod endometriem. Subserosní a submukosní leiomyomy mohou být přisedlé či stopkaté. Subserosní a intramurální leiomyomy tvoří 95% všech leiomyomů. Submukosní myomy mohou způsobovat ulcerace endometria a podílet se tím na vzniku hemorrhagií. 60% všech myomů podléhá hyalinisaci, 11% obsahuje ložiska hemorrhagií, 10% myomů kalcifikuje, 4% podléhají cystické degeneraci. Histologická klasifikace myomů vychází z počtu mitóz na 10 zorných polí při velkém zvětšení. Většina myomů obsahuje méně než tři mitóz na 10 polí při velkém zvětšení, atypický myom méně než pět mitóz, ale mnoho buněk multinukleárních a vykazuje množství buněčných atypií. Leiomyosarkom obsahuje více než deset mitóz na 10 zorných polí. (4)

Symptomatologie

60-90%  leiomyomů se vyskytuje zcela asymptomaticky. Nejčastějšími symptomy jsou menorrhagie, metrorrhagie a anemie. Časté jsou pocity tlaku či bolesti  v oblasti pánve. Myomy utlačující močový měchýř způsobují močovou symptomatologii, časté nucení močit nebo urgentní inkontinenci. Rektální symptomatologie, obstipace nebo zmenšení průměru stolice , je méně obvyklá. Myomy se mohou podílet na  sterilitě a  infertilitě jednak kompresí tub, submukosní myomy mohou alterovat funkci endometria a tím způsobovat poruchy implantace. Myomy deformující děložní dutinu mohou způsobovat rekurentní aborty ve druhém  trimestru  a  předčasné porody. Před myomektomií pro poruchy plodnosti je nutné vyloučit ostatní faktory sterility či infertility. (3) U 0,1-1% pacientek operovaných pro leiomyom je diagnostikován leiomyosarkom. Doposud nebylo prokázáno, zda se leiomyosarkom může vyvinout  z benigního leiomyomu, či zda vzniká primárně. (4)  Leiomyomy mohou ve vzácných případech vykazovat angionvazi s následným metastatickým postižením, nejčastěji  plic.  Leiomyom je pak  překvapujícím nálezem při histologickém vyšetření extirpovaného plicního tumoru. (11)  Dalším neobvyklým projevem myomu je polycytemie, která mizí po jeho odstranění.  Patogenese tohoto stavu je neznámá. (10)

Etiologie

Vznik leiomyomů souvisí s mutací malého počtu genů. Cytogenetické abnormity byly prokázány  u 45% leiomyomů, kdy v okolním myometriu je cytogenetický nález normální. Tyto abnormity jsou spojeny s velikostí tumoru. Leiomyomy s cytogenetickými abnormitami bývají průměrně třikrát objemnější, než jsou myomy s normálním cytogenetickým nálezem. To potvrzuje teorii, že individuální chromosomální aberace  v jednotlivých leiomyomech způsobují jejich růst.  Nejčastější změny byly prokázány na chromosomech 1,6,7,12,14 a nejčastějšími chromozomálními aberacemi v myomech jsou translokace typu  12q14-15  a 7q22. Tyto aberace vedou ke změnám genů ze skupiny  HMGP  (tzv.high mobility  group of proteins), které jsou zodpovědné za  nádorový růst  prostřednictvím dysregulace růstových faktorů. (4)  Aberace genů HMGIC a HMGIY se jeví zodpovědnými z  iniciace růstu leiomyomů. Poruchy regulace  faktorů  (bFGE- basic fibroblast growth factor, VGGF-vascular endothelic growth factor, HBEGF- heparin-binding epidermal growth factor, PDGF- platelet-derived growth factor, TGF- transforming growth factor) způsobují růst leiomyomů i doprovodné krvácivé projevy (7,8,9).

Leiomyomy obsahují receptory pro estrogeny a progesteron ve vyšší koncentraci než okolní myometrium.Ty se podílejí na regulaci velikosti myomu. U premenopausálních žen s leiomyomy suprese progesteronu a estradiolu do postmenopausálních úrovní sníží objem myomu průměrně o 50%, maximální redukce myomu je dosaženo do 3 měsíců. Třebaže  se progestiny  podílejí na velikosti leiomyomu, kombinovaná estroprogestační kontracepce nezpůsobí jejich růst. Vliv hormonální substituční terapie v perimenopause na růst leiomyomů závisí na dávce  použitého hormonu. Jedna recentní randomizovaná studie nezjistila  žádnou změnu v objemu myomů u žen léčených konjugovanými estrogeny 0,625 mg a medroxyprogesteronacetátem 2,5mg denně. Naproti tomu u žen léčených transdermálním estradiolem a medroxyprogesteronacetátem 5mg denně došlo signifikantně ke zvětšení objemu leiomyomů (4).

Diagnostika

Definitivní diagnóza leiomyomu je možná pouze na základě histopatologického vyšetření operativně vyjmutého tumoru, to však  není indikováno ve všech případech. Obvykle lze diagnózu děložního leiomyomu stanovit na základě  lékařského vyšetření. Diagnóza  vychází z palpačního a ultrasonografické vyšetření, které  je užitečné v odlišení myomu od patologie ovarií a dokáže stanovit přesnou velikost leiomyomu. Ultrazvuk není schopen registrovat leiomyomy menší než 10-15 mm. Tumory těchto rozměrů však jen zřídka bývají zdrojem obtíží. Hysterosalpingografie může přispět k diagnóze leiomyomu v rámci vyšetření pro infertilitu. Sonohysterosalpingografie a hysteroskopie jsou užitečné v diagnóze submukózního leiomyomu. Magnetická resonance je výborná vyšetřovací metoda pro diagnózu leiomyomu, umožní jeho odlišení  od adenomyosy,  přesně stanoví jeho velikost  i při rozměrech, kdy ultrazvuk selhává,  umožní vyšetřit ovaria u obrovských leiomyomů. Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit leiomyom od adenomyosy a tumoru ovaria. Dříve obvyklá diferenciální diagnóza gravidity a leiomyomu není při užití ultrasonografie  současným problémem (3,4).

Terapie

Pacientky s asymptomatickým nálezem leiomyomu, kdy děloha nepřesahuje velikost 12. týdne gravidity jsou indikovány k expektaci. Palpační vyšetření opakovaně v intervalu 3 měsíce, při vyloučení rychlého růstu v intervalu 6-12 měsíců doplněné ultrasonografickým vyšetřením rozhodne, zda je leiomyom stabilní či pomalu rostoucí, zda se mění palpační nález v pánvi či symptomy tumoru. Tento postup je možno aplikovat  i u žen s většími myomy, pomalu rostoucími a asymptomatickými. Ač jsou leiomyomy geneticky mutované klonální tumory s vysokou koncentrací receptorů pro steroidní hormony,  nemá konservativní  hormonální léčba  dlouhodobý efekt a metodou volby jsou doposud stále postupy chirurgické.

Konservativní terapie

Jejím cílem je eliminace symptomů leiomyomu, zejména nadměrného krvácení z rodidel, případně je využívána ke zmenšení objemu myomu, což umožní  aplikovat operační metody menší invazivity – endoskopické či vaginální.

Nesteroidní antirevmatika mohou v některých případech redukovat krevní ztráty při menstruaci o 30-50%. Orální kontraceptiva s obsahem 20-35 mikrogramů ethinilestradiolu podávaná kontinuálně 3-4 měsíce, či aplikace depotního medroxyprogesteronacetátu v dávce 150 mg i.m. 1x měsíčně po dobu šesti měsíců docílí zástavy menstruačního krvácení, eliminuje dysmenorrhoeu, navodí endometriální atrofii a omezí růst myomu. Nevýhodou je časté průnikové krvácení, které se vyskytuje u 30-40% pacientek, což vyžaduje aplikaci konjugovaných estrogenů či vysazení kontraceptiva na 7 dní.  Během terapie kombinovanými kontraceptivy a progestiny myomy neregredují. Danazol (isoxazol-derivát 17 alfa ethinilestradiolu) 400-800 mg denně ve dvou dávkách, po dobu 4-6 týdnů navodí supresi hypothalamo-hypofyso-ovariální osy, cíleně se naváže na progestinové receptory endometria, sníží hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony, zvýší hladinu erythropoetinu. Jeho užití je významné v rámci předoperační přípravy. Po 4-6 týdnech zastaví krvácení a dovolí hysteroskopickou vizualizaci a redukuje krevní ztráty během operace. Nevýhodou je jeho androgenní efekt, výpadové obtíže, hepatotoxicita i fakt, že nedojde ke zmenšení objemu leiomyomu. Během jeho aplikace je nutné používat bariérovou antikoncepci. Léčba agonisty  gonadoliberinu  v dávkách:  depotní leuprolid acetát 3,75 mg i.m. 1x měsíčně, goserelin 3,6 mg s.c. 1x měsíčně, nafarelin 200-400 mg nasálně 1x denně po dobu 3-6 měsíců, vyvolá reverzibilní medikamentózní ooforectomii, jejímž důsledkem je redukce objemu myomu o 40-50% během prvních tří měsíců léčby. Dále sníží intenzitu vaginálního krvácení,  zvýší hodnotu hematokritu a koncentraci hemoglobinu, sníží průtok krve uterinními arteriemi. Tím se významně sníží krevní ztráta během operace a  potřeba krevní transfúze a zvýší se pravděpodobnost úspěšnosti vaginální operace případně hysteroskopické resekce myomu. Nevýhodou terapie agonisty gonadoliberinu je navození hypestrinního stavu, návaly se objevují u 70%, suchost vaginální sliznice u 10% , reversibilní demineralizace kostí u 3% léčených. Během léčby lze doporučit podávání kalcia v dávce 1500 mg a vitamin D 400 IU denně. Během prvních šesti týdnů podávání agonistů je nutná bariérová kontracepce.  Po ukončení léčby dochází k návratu leiomyomu k původní velikosti během 3-4 měsíců. Vzácně je léčba komplikovaná těžkou metrorrhagií, která si vyžádá hysterectomii. (3,4)

Chirurgická terapie

Chirurgická léčba zahrnuje hysterektomii (abdominální, vaginální, laparoskopickou), myomektomii (abdominální, laparoskopickou, hysteroskopickou trasncervikální resekci). Nejčastěji používanou metodou v léčbě myomů je hysterektomie, která  je proti myomektomii  zatížena menší perioperační krevní ztrátou, zmenšuje riziko rekurence. Nejčastějšími komplikacemi hysterektomií jsou krvácení a infekce, které se objevují  ve 2% případů. Pro ženy s menorrhagiemi, které ukončily svůj reprodukční plán je stále metodou volby. Dle kriterií ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) jsou  k  hysterektomii indikovány velké asymptomatické myomy hmatné přes stěnu břišní a znepokojující pacientku, symptomatické myomy způsobující menorrhagie nebo anemii, myomy působící pánevní bolest, útlak močového měchýře či bolesti v kříži. Před operací je nutné vždy vyloučit maligní onemocnění děložního hrdla a děložního těla, menorrhagie způsobené anovulací či endometriální hyperplasií. Dále nutno zvážit chirurgická rizika anemie. Významné je též psychologické riziko hysterektomie a náležité poučení pacientky o rozsahu operace. Hysterektomie je kontraindikovaná vždy, je-li žádoucí gravidita, či u asymptomatického leiomyomu při velikosti dělohy do 12. týdne gravidity. Vaginální hysterektomie je zatížena proti abdominální hysterectomii nižší morbiditou, přičemž náklady na oba typy operací jsou srovnatelné. Preoperační příprava  agonisty gonadoliberinu zvýší pravděpodobnost úspěšnosti vaginální hysterektomie . Laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie je indikována v případě pelvických adhesí, endometriosy či tumoru v oblasti adnex. Alternativním řešením chirurgické léčby myomu u žen , přejících si zachovat fertilitu je abdominální či laparoskopická myomektomie.V chirurgické léčbě myomů je průměrně na 10 hysterektomií provedena 1 myomektomie. Výhodou myomektomie je zachování plodnosti a omezení nepříznivých psychologických jevů. Nevýhodou pak možnost rekurence, větší perioperační krevní ztráta a tvorba pooperačních adhesí. Ke snížení krevní ztráty je doporučena infiltrace myometria vasoaktivními látkami, případně v kombinaci s naložením cévního turniketu na dělohu. Tvorba adhesí závisí na místě provedené incise na děloze, v případě incise zadní děložní stěny, je nutno počítat s adhesemi v 94% případů, incise na stěně přední je následována tvorbou adhesí v 56%. Tvorbu adhesí mohou omezit chirurgické antiadhesivní bariéry. Dle ACOG je indikací k myomektomii infertilita či sterilita způsobená  děložním myomem, který je prokázán ve významné velikosti a lokalizaci a není jiné vysvětlení pro sterilitu či infertilitu. Pro laparoskopickou myomektomii je doporučena 3 měsíční předoperační příprava agonisty gonadoliberinu, předoperační podávání preparátů železa a odebrání autotransfúze. K laparoskopické myomektomii jsou vhodné případy, kdy se jedná o subserosní či intramurální myom velikosti 4-10 cm. Nevhodné jsou případy se třemi a více myomy velikosti nad 4 cm. Ke snížení krevních ztrát je používána infiltrace myometria vasokonstrikčními látkami, operační pole je omýváno  roztokem Ringerlaktátu s heparinem v množství 1000 IU heparinu  na 1000 ml roztoku.  Nutná je dissekce v dostatečné hloubce v adekvátní tkáňové vrstvě. Sutura dělohy je provedena v několika vrstvách s aplikací antiadhesivních bariér z  oxycelulózy.  U abdominální myomektomie je doporučena předoperační  aplikace agonistů gonadoliberinu u myomů větších než odpovídá čtrnáctitýdenní graviditě, předoperačně jsou podávány preparáty železa a je odebrána autotransfúze. Metoda je vhodná pro myomy nad 10 cm, či více než 3 myomy nad 4 cm, obdobně jako u laparoskopické myomektomie jsou využívány vasokonstrikční roztoky k infiltraci myometria, laváž Ringerlaktátem s heparinem  a oxycelulózové antiadhesivní bariéry. Pooperační pregnancy-rate se pohybuje kolem 50%.  Při indikované myomektomii je nutné pacientku seznámit s možností hysterektomie při komplikovaném průběhu operace. Nutno též počítat s rizikem ruptury uteru v následující graviditě.  Hysteroskopická transcervikální resekce je metoda léčby submukózních leiomyomů.. Dle kritérií ACOG  je metoda vhodná pro případ submukózních myomů velikosti do 3 cm, protrudujících do děložní dutiny více než padesáti procenty svého objemu. Myom nesmí okludovat tubární ústí. Předoperačně je aplikována příprava Danazolem či  agonisty gonadoliberinu po dobu 2-3 měsíců. Jako disteční medium je doporučen 1,5% glycin s přípustným deficitem roztoku 500-1000 ml. Výkon řezu  resektoskopu  by se měl pohybovat v mezích 50-100W . Pooperační úlevy od menorrhagií je dosaženo v 80% případů, pregnancy rate je 75%. (3,4)

Nové perspektivy v léčbě myomů

Třebaže  je hysterektomie nejčastěji používanou a spolehlivou léčebnou modalitou,  je pro některé pacientky nepřijatelná vzhledem k riziku operačních komplikací, pooperačního dyskomfortu a poměrně značné časové náročnosti metody. Do praxe jsou uváděny nové léčebné metody, metody méně invazivní , zachovávající fertilitu, zatížené  menší morbiditou a  v konečném důsledku méně ekonomicky nákladné . Některé z nich  překročily rámec výzkumu a byly již klinicky použity. Jedná se o metody konservativní i chirurgické terapie.

Myolysa využívá k lokální destrukci myomu  monopolární či bipolární koagulaci, případně Nd-YAG laser, kryomyolysa  pak působení nízké teploty. Metody jsou aplikovány laparoskopickou cestou po předchozí přípravě agonisty gonadoliberinu. Proti myomektomii  destrukční metody  nepůsobí  tvorbu adhesí, jsou efektivní a bezpečné. Myolysa vede k redukci objemu myomu a eliminaci jeho symptomů,  kryomyolysa udržuje myom v objemu po léčbě agonisty gonadoliberinu, či tento objem mírně redukuje (6,14).

Perkutánní terapeutická embolisace je metodou intervenční radiologie, využívající k redukci objemu myomu a eliminaci jeho symptomů uzávěr uterinních artérií . Bilaterální embolizace se provádí katetrizací obou uterinních arterií cestou jedné arteria femoralis a aplikací suspenze polyvinilalkoholových částeček s následnou trombózou a oklusí artérií. Bilaterální embolizace trvá přibližně 75 minut. Výkon je prováděn obvykle v analgosedaci, ve vybraných případech  lze použít i  celkovou anestesii. Šest hodin po zákroku setrvává pacientka v supinační poloze k prevenci krvácení z punktované femorální artérie.  70% žen v den zákroku pociťují různě intenzivní bolest, vyžadující  intravenózní aplikaci analgetik,  u 30% žen  je nutný pobyt  v nemocnici do druhého dne. Úspěšnost metody je 85-90%. Dominantní symptomy leiomyomu jsou odstraněny během 2 měsíců po zákroku. 30% žen má po výkonu febrilie, 15% postembolický syndrom ( febrilie, nausea, zvracení, bolesti břicha). Vážnou komplikací je femorální hematom, který se objevuje v 1% případů. Perkutánní terapeutická embolizace je metoda bezpečná a dobře tolerovaná. Během výkonu je kontrola pacientky zaměřena na možnou reakci po podaní kontrastní látku, provádí se kontrola třísla po punkci femorální artérie. Další kontroly v období jednoho až šesti týdnů po výkonu  se soustřeďují  na možné příznaky zánětu, febrilie, bolesti břicha a výtok, které obvykle vyžadují aplikaci antibiotik, dle závažnosti stavu i hospitalizaci. Ultrazvukové vyšetření pátrá po známkách pyometry či abscesu, které jsou indikovány k chirurgické léčbě. Dlouhodobé sledování pacientky první, šestý a dvanáctý měsíc  po výkonu hodnotí změny velikosti myomu a dělohy. K terapeutické embolizaci myomů jsou indikovány pacientky se symptomatickým myomem, kdy závažnost obtíží vyžaduje intervenci,  v anamnese není ozáření pánve a renální insuficience, ultrazvukovým vyšetřením a biopsií je vyloučeno maligní onemocnění dělohy. Pacientka je poučena o možnosti ztráty dělohy při komplikovaném průběhu výkonu  (1,13).

Mifepriston  je znám jako antiprogesteron s abortivním účinkem. V klinických studiích byl však shledán též účinným  v léčbě děložního leiomyomu. Podáván v dávce 10 nebo 20 mg denně po 12 týdnů  navodí sekundární amenorrhoeu , eliminuje bolesti v podbřišku a koriguje  anemii.  Po 12 týdnech léčby je objemu myomu redukován o 41,4% při dávkování 10 mg denně a o 43%  při dávkování 20 mg denně, rozdíl není statisticky významný.  Dávka 10 mg Mifepristonu denně je postačující pro léčbu  a k předoperační přípravě u pacientek s  velkými myomy, u pacientek anemických  a u perimenopausálních žen se symptomatickými myomy. Na rozdíl od agonistů gonadoliberinu není léčba Mifepristonem provázena nepříjemnými příznaky deficitu estrogenů. (6,12)

Pirfenidon  (5-methyl-1-fenyl-2(1H)-pyridon) je preparát s antifibrotickou aktivitou inhibicí proliferace fibroblastů, který byl testován v léčbě plicní fibrózy.  Mechanismus, jakým pirfenidon inhibuje syntézu DNA a buněčnou proliferaci bez toxického vlivu na buňku není zcela objasněn, ale z pokusů na humánních fibroblastech vyplývá, že se tak děje zásahem do metabolismu růstových faktorů fibroblastů. Účinnost preparátu byla testována in vitro  na  leiomyocytech myometria a leiomyomů, u kterých signifikantně suprimuje mRNA pro syntézu kolagenu I a III typu. Vzhledem k této aktivitě a nízké toxicitě se jeví pirfenidon jako perspektivní lék k dlouhodobé terapii leiomyomů s minimem vedlejších účinků (5,6).

K perspektivám léčby myomů patří i metody genové terapie. Metoda suprese humánních fibroblastů pomocí tzv. “bystander efektu“ byla testována v pokusech in vitro a na zvířecím modelu. Po celkovém podání antivirotika gancicloviru  je aplikován do patologické tkáně gen, získaný z viru Herpes simplex pro enzym  thymidin kinasa a umístěný v plasmidu. Ganciclovir je enzymem aktivován na toxin,  přímo v ložisku patologické tkáně, kde ničí cílové buňky. V pokusu na zvířecím modelu postačí, když je gen vázán na 10% buněk k eliminaci celého fibroidu. (6)

Závěr

Myom je jedním z nejčastějších onemocnění v každodenní praxi gynekologa a může být pokládán za banální a možná i nezajímavé onemocnění, o kterém je známo prakticky vše. Zalistujeme-li recentními pracemi na téma děložní leiomyom, přesvědčíme se o pravém opaku. Málokterý problém v gynekologii zaznamenal v posledních několika letech tolik nových poznatků ať už v oblasti patogeneze, epidemiologie,  diagnostiky a možností léčby. Abdominální hysterektomií,  tak často prováděné pro diagnosu děložní leiomyom, konkuruje množství nových léčebných metod, z nichž některé jsou dostupné i v našich podmínkách,  jiné zatím pro vysokou finanční náročnost doposud nikoliv a  s  dalšími se setkáváme jen formou zajímavých literárních sdělení, či ještě nepřekročily rámec výzkumných studií. Je však zřejmé, že v terapii děložního leiomyomu se brzy dočkáme nových konservativních postupů vedoucích k vyléčení bez operačních rizik, ztráty fertility, nadměrného dyskomfortu a dlouhodobého vyřazení nemocných z běžného života.

Literatura

1.     Bradley,E.A., Reidy,J.F., Forman,R.G., Jarosz,J., Braude,P.R.: Transcatheter uterine artery embolisation to treat large uterine fibroids. Br J Obstet Gynaecol, 1998, Feb., 105(2):235-40

2.     Canzonieri,V., Amore,E.S., Bartoloni,G., Piazza,M., Blandamura,S., Carbone,A.: Leiomyomatosis with vascular invasion. A unified pathogenesis regarding leiomyoma with vascular microinvasion, benign metastasizing leiomyoma and intravenosus leiomyomatosis. Virchows Arch, 1994,425(5):541-5

3.     Davis,M.A.:Endometriosis,adenomyosis and leiomyomas.  Journal of Diagnosis and Treatment in Obstetrics and Gynecology, 1999, Nov.,Vol.7227,No 16

4.     Laval,J.D.: Leiomyomata uteri.  Journal of Diagnosis and Treatment in Obstetrics and Gynecology, 1999, Nov.,Vol.7227,No 16

5.     Lee,B., Margolin,S.B., Nowak,R.A.: Pirfenidon: A novel pharmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and colagen production. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1998, Vol.83, No.1, 219-223

6.     McBridge,G.: The rediscovery of uterine fibroids. Orgyn. 2,1999,s.28-31.

7.     Rein,M.S., Powell,W.L., Walters,F.C., Weremowicz,S., Cantor,R.M., Barbieri,R.L.,Morton,C.C.: Cytogenetic abnormalities in uterine myomas are associated myoma size. Molecular Human Reproduction, 1998, Vol.4,No.1, 83-86.

8.     Schoenberg Fejzo,M., Ashar,H.R., Krauter,K.S., MPowell,W.L., Rein,M.S., Weremowicz,S., Yoon,S.J. ,Kucharlapati,R.S., Chada,K.,Morton,C.C.: Translocation breakpoints upstream of the HMGIC gene in uterine leiomyomata suggest dysregulation of this gene by a mechanism different from that in lipomas. Genes Chromosomes Cancer, 1996 Sep.17(1):1-6

9.     Stewart,E.A., Nowak,R.A.: Leiomyoma-related bleeding:a classic hypothesis update for molecular era. Human Reproduction Update, 1996,Vol.2,No.4,295-306

10.           Takkar,D.,Kumar,A.: Polycytemia associated with uterine fibroid. Indian J Med Sci, 1994, Jun, 48(6):144-6.

11. Vallina,E., Rodriguez,V.M., Gonzales, L.D., Diaz,J., Arribas, J.M.: A case of uterine leiomyoma with pulmonary metastazis. An Med Interna, 1994, Mar., 11(3):129-32

12. Yang,Y., Zheng,S., Li,K.: Treatment of uterine leiomyoma by two different doses of mifepristone. Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih, 1996,Oct., 31(10):624-6.

13. Vedantham,S., Goodwin,S., McLucas,B.,Lee,M., Perrella,R., Forno,A., DeLeon,M.: Uterine artery embolization for fibroids: Consideration in patient selection and clinical follow up. Medscape Women's Health 4(5), 1999. © 1999 Medscape, Inc.

14. Zreik,T.G., Rutherford,TJ., Palter,S.F., Troiano,R.N., Williams,E., Brown,J.M., Olive,D.L.: Cryomyolysis, a new procedure for the conservative treatment of uterine fibroids. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1998, Feb.,5(1):33-8.