Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

Tromboembolická nemoc a těhotenství

 Thromboembolic disease and pregnancy

Procházka M., Krčová V.*, Prášilová J., Kudela M., Slavík L.**

Por.gyn. klinika FN Olomouc, přednosta: Prof. MUDr. Kudela M., CSc.

 *    I. interní klinika  FN Olomouc, přednosta: Prof. MUDr. Lukl J., CSc.

 ** Hemato-onkologická klinika  FN Olomouc, přednosta: Prof. MUDr. Indrák K., CSc.

Hluboká žilní trombóza (HŽT) představuje důležitou, avšak relativně vzácnou komplikaci těhotenství a šestinedělí. Nejobávanější následek HŽT dolních končetin je plicní embolie (PE), která zůstává jednou z nejčastějších příčin mateřské morbidity a mortality. Se zavedením profylaktického podávání nízkomolekulárních heparinů však tyto komplikace vídáme stále méně.

Přesný výskyt HŽT  a  PE v těhotenství není znám. Haeger (6) porovnáním klinické symptomatologie a flebografických nálezů dospěl k závěru, že nelze spolehlivě stanovit diagnózu  pouze na základě klinických nálezů, jsou - li vůbec přítomny. Z dostupných výsledků retrospektivních studií, ve kterých byly těhotné ženy podrobeny kontrastní venografii vyplývá riziko HŽT  před porodem 0.13 na 1000 těhotenství (7) .V šestinedělí toto riziko stoupá několikanásobně.

Incidence TEN v těhotenství (4)   ( vztaženo na 1000 těhotenství)

Hluboká žilní trombóza

antepartum                                              0,18 ..... 0,53

postpartum                                              1,45 ..... 3,41

Plicní embolie

antepartum                                              0,06 ..... 0,09

postpartum                                              0,31 ..... 0,67

Podíl jednotlivých trimestrů na výskytu HŽT dle různých autorů

Rozvoj znalostí o koagulačních faktorech a mechanizmech srážení vedl k objevu   kongenitálně podmíněných hyperkoagulačních stavů. Jde o tzv. dědičné trombofílie - geneticky podmíněné nedostatkem inhibitorů krevního srážení, které jsou vyvolány buď chyběním či mutací určitého genu. Vrozená trombofílie může být způsobena deficitem proteinu C, proteinu S, antitrombinu III., zvýšením faktoru II. a zejména rezistencí na aktivovaný protein C  -  APC rezistence, která byla popsána v roce 1993 Dahlbäckem. Je ve více než 90% případů způsobená mutací faktoru V (Leiden). Kromě vrozené formy APC rezistence existuje i forma získaná, vznikající v těhotenství.  Jiné vrozené defekty vedoucí k trombotickým stavům jsou vzácné (např. defekty fibrinolýzy, poruchy fibrinogenu, nedostatek heparin -kofaktoru II., hyperhomocysteinémie).

Jedinci s vrozenou trombofílií mají celoživotní sklon ke vzniku trombózy manifestující se klinicky za rizikových situací. Jednou z nich je právě těhotenství.

Patofyziologie (2)

Těhotné ženy mají v porovnání se svými netěhotnými vrstevnicemi 5x vyšší riziko HŽT. Nejvýraznější rizikový faktor v graviditě  představuje zpomalení krevního toku v důsledku fyziologických změn v těhotenství. Ty zahrnují mimo jiné vazodilataci a zvýšení cévní kapacity. Nemalou měrou ke zvýšenému výskytu HŽT u těhotných přispívá tlak zvětšující se dělohy a porodnické faktory zahrnující dlouho trvající klid na lůžku v průběhu těhotenství a šestinedělí, operační porody, těžké krvácení, sepse, multiparita a pokročilý věk matky. Těhotenství je rovněž spojeno s výraznými změnami hladin koagulačních faktorů a aktivity fibrinolytického systému. Poškození cévního endotelu se v patogenezi HŽT v graviditě uplatňuje jen omezeně.

Fyziologické změny v graviditě

·      zvýšení celkového objemu krve (Ery asi o 20 - 30%) celkový objem plazmy se zvýší asi o 50%; tím dochází k hemodiluci s maximem ve 32. týdnu

·      postupně během těhotenství klesají hladiny Fe, vit. B₁₂ a kys. listové, ale celková vazebná kapacita séra pro Fe (transferin) stoupá

·      kostní dřeň je aktivována

·      změny v koagulační systému  -  stoupá hladina fibrinogenu, koagulačních faktorů f. VII., f. VIII., f. IX., f. X., f. XII. Často se zvyšuje fibrinogen/fibrin-degradačních produktů.

·     zvyšuje se agregace destiček, hodnoty aktivačních markerů  (F₁₊₂, TAT, D-Dimerů), klesá protein S, protein C zůstává nezměněn, rovněž antitrombin III.

Koagulační faktory a inhibitory během těhotenství (4)

Koagul.faktory    Netěhotné            Těhotné

Fibrinogén            200 - 450 mg/ml                         400 - 650 mg/ml

F II.                    75 - 125 %          100 - 125 %

F V.                    75 - 125 %          100 - 150 %

F VII.                 75 - 125 %          150 - 250 %

F VIII.               75 - 125 %          200 - 500 %

F IX.                  75 - 125 %          100 - 150 %

F X.                   75 - 125 %          100 - 250 %

F XI.                  75 - 125 %          50 - 100 %

F XII.                 75 - 125 %          100 - 200 %

F XIII.                75 - 125 %          35 - 75 %

AT III.                85 - 110 %          75 - 100 %

Protein S           80 - 120 %          60 - 80 %

Protein C            65 - 145 %          70 - 150 %

I když je dle různých statistických souborů u těhotných incidence ŽT a PE v jednotlivých trimestrech rozdílná, jednoznačně se shodují v tom, že výskyt ŽT stoupá s postupující graviditou s maximem po porodu a v šestinedělí. Vyšší výskyt je po císařském řezu než vaginálním porodu. Přes všechny tyto znalosti a pokrok v diagnostice koagulačních změn v těhotenství zůstávají některé okolnosti týkající se prevence a léčby trombofilních stavů nezodpovězeny. Otázkou zůstává, zda je účelné provádět kompletní koagulační vyšetření zaměřené na vrozené a získané trombofilní stavy u všech žen v reprodukčním věku. Vzhledem k cenové nákladnosti a relativně nízké incidenci trombofilních stavů v populaci se prozatím nejeví plošné vyšetřování trombofilních stavů jako efektivní. Pečlivá anamnéza se zaměřením na výskyt trombembolické nemoci doposud představuje klinicky plně dostačující screeningovou metodu. Podrobnější laboratorní vyšetření by mělo zůstat vyhrazeno pro ženy s pozitivní anamnézou. Nejasná zatím zůstává problematika profylaxe těhotných s pozitivní rodinnou anamnézou, avšak bez předcházející trombotické příhody. Postupy se v tomto případě liší podle jednotlivých klinických pracovišť. Někteří autoři doporučují podávat profylaxi nízkomolekulárními hepariny po celou dobu těhotenství, jiní se kloní k názoru, že prevence je potřebná až ve III. trimestru. Jednotný názor tedy panuje pouze v otázce nezbytnosti antikoagulační profylaxe u rizikových pacientek ve III. trimestru a šestinedělí.

Klinická diagnóza HŽT v těhotenství je často nesnadná. Klasické známky (bolest, svalové napětí, otok, teplota, Homansovo znamení) nejsou vždy přítomny. Velmi často začíná v těhotenství trombóza v lýtkových žilách nebo ileofemorální krajině s predilekcí vlevo.

Flebografie je nejpřesnější metoda pro detekci sraženiny. V těhotenství ji nelze provádět pro možnou radiační expozici plodu. Zcela ji nahrazují neinvazivní ultrazvukové vyšetřovací metody zejména duplexní Dopplerovská ultrasonografie, která je bez rizika pro matku i plod, nenáročná, snadno opakovatelná. Je první volbou v pomocné diagnostice. Nutné je opatrné hodnocení pro někdy falešně pozitivní výsledky v posledním trimestru. Je méně senzitivní v diagnóze lýtkové trombózy. Impedanční pletyzmografie (IPG) je stejně cenná, ale pro náročnost v současné době méně využitelná. Radioizotopové metody se pro diagnózu ŽT  v těhotenství nepoužívají, mají omezené možnosti. Computerová tomografie (CT) je používána zcela výjimečně při pánevní trombóze. Magnetická rezonance (MRI) má své opodstatnění v graviditě při detekci femorální, ilické a ovariální žilní trombózy. Pro malé zkušenosti a obtížné hodnocení je zatím málo používána.

 Prevence

Rizikové těhotné je nutno dispenzarizovat ve specializovaných poradnách a nezbytná je rovněž úzká spolupráce s  internistou - hematologem. Vyšetřování laboratorních trombofilních markerů včetně zjištění genetického defektu pomocí DNA se provádí v každé dobře zavedené koagulační laboratoři. V případě pozitivního průkazu defektu se provádějí tato vyšetření i u pokrevních příbuzných dosud asymptomatických, s upozorněním na možné riziko ŽT.

V těhotenství je tedy nutno sledovat všechny faktory spojené s vyšším rizikem TEN

·      pátrat anamnesticky po proběhlé HŽT či PE

·      imobilita, vyšší věk, oper. výkony, obesita

·      porodnické komplikace, opakované aborty

·      pozitivita trombofilních markerů (deficity proteinu C + S, pozitivita APC rezistence či deficit fibrinolýzy, poruchy fibrinogénu a další)

·      antifosfolipidový syndrom - přítomnost LA (lupus antikoagulans) a APLA (antifosfolipidových protilátek) vedou rovněž k trombofílii a vzniku ŽT

Profylaktické podávání LMWH (low-molecular weight heparins) v porodnictví a gynekologii se stalo standardní součástí terapeutických postupů. Zahrnuje podávání ženám s proběhlou tromboembolickou příhodou v anamnéze, dále těhotným s potvrzeným vrozeným či získaným trombofilním stavem. Rovněž antifosfolipidový syndrom s opakovanými potraty má zvýšené riziko žilní i arteriální trombózy. Je také indikován k profylaktické léčbě během gravidity.

Preventivní použití filtru, zavedeného před porodem do vena cava suprarenálně, zabrání v indikovaných případech při diagnóze žilní trombózy možné plicní embolizaci.

Léčba

Klinické sledování a retrospektivní studie potvrzují oprávnění heparinové terapie při TEN v těhotenství. Heparin neprochází placentární bariérou. Ženy s HŽT během těhotenství mohou být léčeny po dobu 5-10 dní i.v. Heparinem v kontinuální infúzi podávaným v patřičných dávkách za kontroly APTT. Dále lze pokračovat subkutánně po zbytek těhotenství. Tato tradiční terapie je v poslední době stále více nahrazována nízkomolekulárními hepariny. Srovnávací studie zabývající se hodnocením výskytu recidiv ŽT prokázali stejný účinek a menší výskyt komplikací při použití LMWH. Nízkomolekulární heparin aplikován 2x denně, v léčebné dávce určené dle váhy, v předplněné stříkačce pro jednorázové použití je velmi atraktivní. Má menší riziko krvácení, méně reaguje s trombocyty, tím redukuje riziko heparinem indukované trombocytopenie, není prokazována osteoporóza. Při ekonomickém srovnání se celkové náklady snižují pro menší náklady na laboratorní metody, menší počet komplikací, nižší frekvenci opakovaných trombóz a možnost ambulantního podávání.

Léčba Warfarinem je v I. trimestru těhotenství kontraindikovaná. Dochází k poškození plodu, zejména CNS. Může také dojít k abrupci placenty a nitrolebnímu krvácení u plodu. Teoreticky lze Warfarin podat v období II. trimestru, ale v posledních týdnech před porodem je ho nutno opět vysadit pro možnost krvácivých komplikací v důsledku porodního traumatu a snížené hladiny protrombinového komplexu. Proto je z praktického hlediska právě v těhotenství používání nízkomolekulárních heparinů v léčbě nebo prevenci nejvýhodnější (5).

Literatura

1.    Fernando Arias,  Practical guide to high - risk pregnancy and delivery, str.257 – 259, 2.vydání, Mosby publ.

2.    Marc R. Toglia, John G. Weg, Venous thromboembolism during pregnancy. The New England Journal of Medicine, 1996, str. 108 - 114

3.    Philip W. Friedrich et al.: Frequency of pregnancy related venous thromboembolism in anticoagulant factor deficient women: Implications for prophylaxis. Ann. Internal Med. 1996, 125: 955 - 960

4.    Cherry H. Scheldon, Irwin R. Merkatz:, Complications of pregnancy: Medical, Surgical, Gynaecologic, Psychosocial, and Perinatal, 4. vydání, str. 853, 432

5.    Frances Sturidge, Michael de Swiet et al.: The use of low molecular weight heparin for thromboprophylaxis in pregnancy., British Journal of Obstetrics and Gynecology, January, Vol 101, str. 69 - 71

6.    Haeger K.: Problems of acute deep venous thrombosis. The interpretations of signs and symptoms, Angiology, 20, 1969, 219

7.    Colman R.,Hirsch J. et al., Hemostasis and thrombosis, basic principles and clinical practise., 3. vydání, str. 981 - 987

8. Malý J., Dulíček P., Pecka M., Antikoagulační léčba tromboembolické       nemoci v těhotenství. Gynekolog č.6, 1998., str.249