Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz
CHEMOTERAPIE
SOUČASNÉ MOŽNOSTI A TRENDY - EPITELIÁLNÍ OVARIÁLNÍ
ZHOUBNÉ NÁDORY
Current
possibilities and trends in the chemotherapy – epithelial ovarian malignant
tumours
Rob
L., Robová H., Kačírek J., Pluta M.
Gyn.
por. klinika, 2. LF UK FN Motol, přednosta Doc. MUDr. K. Citterbart, CSc.
Incidence
ovariálních zhoubných nádorů v České republice má v posledních 20
letech mírně vzestupný trend. Ovariální zhoubné nádory (OZN)
jsou bohužel nejčastější příčinou úmrtí na zhoubné nádory reprodukčních
orgánů žen. Graf křivky mortality je příznivější a přes nárůst
incidence, mortalita je stále stejná. Na grafu 1 je vidět, že za posledních
dvacet let dochází postupně ke zlepšování poměru incidence/mortalita v České
republice. Jestliže na začátku 70. let umíralo ze 100 nově hlášených více
než 80 žen, v polovině devadesátých letech již ze 100 nově hlášených
umírá méně než 70 žen.
Příznivý
trend je možno vysvětlit zejména pokroky v chemoterapii (zavedením platinových
derivátů v 80. letech a v polovině 90. let zařazením paclitaxelu
k platinovým derivátům jako nového standardu pro ovariální karcinomy).
Epiteliální zhoubné nádory (ZN)
tvoří 90% incidence všech ovariálních malignit, mortalita je u OZN mírně
vyšší než u nádorů neepiteliálních. Podobně příznivý trend je hlášen
z většiny vyspělých zemí, i když statistiky v západoevropských zemích a
USA jsou ještě příznivější. Poměr incidence a mortality zde byl v 70.
letech v průměru o 10% lepší než v ČR a nyní je ještě v polovině 90
let o 5% lepší. Podobně příznivý trend je vidět na výsledcích celkového
pětiletého přežití z oficiálního FIGO Annual Reportu (3). Zde se sice
jedná o pětileté přežití, ale to téměř koresponduje ve velkých číslech
s poměrem incidence/mortalita a trend zlepšení výsledků léčby je zcela
evidentní (tab. 1).
Tab.
1 Karcinom ovaria pětileté přežití
dle stadií
/Stadium
I - IV - FIGO Annual Report Vol. 23/
─────────────────────────────────────────────────
Vol.
Rok Celkově % I - IV
18
1973 -1975 30,5
21
1982 -1986 35,0
23
1990 -1992 41,6
─────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 79
Postavení
chemoterapie v managementu "časných stadií"
epiteliálních ZN.
Za
"časné stadium" ovariálních karcinomů (OC)
považujeme I a II. stupeň FIGO klasifikace. Časná stadia tvoří pouze 20 -
25% ze všech OC. Adekvátně provedený staging s následným kompletním
histopatologickým vyšetřením nám umožní pacientku zařadit do rizikové
skupiny a indikovat adekvátní adjuvantní léčbu. 30 % žen má v době primární
chirurgické léčby detekovatelné subklinické mikroskopické metastázy (peritoneální
tekutiny, omentum, diafragma, lymfatické uzliny). Operace u ovariálních
karcinomů má být provedena v rozsahu radikálním, v přísně indikovaných
případech lze indikovat u časných stadií i konzervativní léčbu (6,7,11).
Dnešní TNM klasifikace vyžaduje pro adekvátní staging i revizi lymfatik.
Byl stanoven minimální počet pro N 0 - t.j. 10 negativních lymfatických
uzlin (5). U OC, které T kategorií odpovídají I a II. stupňi, lze v 9 až
25% prokázat pozitivní lymfatické uzliny v oblasti pelvické nebo
suprapelvické. Jak postupovat při indikaci adjuvantní léčby v případě,
že není adekvátní staging? Sami následný postup individualizujeme podle závažnosti
nedostatků v rozsahu primární operace. První možností je indikovat
reoperaci a provést adekvátní operaci a restaging, nebo při zjištění menších
nedostatků zařadit pacientku do skupiny chemoterapie vyššího rizika.
Jaké
známe prognostické faktory u "časných stadií" OC? V tab. 2 je přehled
dnes uznávaných rizikových faktorů (1,5,11). Některé jsou předmětem
kontroverzí, význam některých budou muset v budoucnu zhodnotit prospektivní
studie.
Tab.
2: Rizikové faktory (RF) "časných
stadií" OC
A.
Významné RF
1.
Stadium FIGO klasifikace
2.
Stupeň diferenciace nádoru (grade)
3.
Histologický typ nádoru
B.
Méně významný RF
1.
Pozitivní ascites
2.
Neadekvátní rozsah primární operace
3.
DNA ploidita
4.
Performance status
5.
Adheze
Prvním
významným RF je stadium FIGO klasifikace. V tab. 3 a tab. 4 jsou výsledky
publikované v Annual Report Vol. 23 (3). Zde jasně vidíme, že v posledních
20 letech dochází k "výraznému" zlepšování výsledků. Jednou z
příčin je adekvátnější staging, který část žen přesunuje do vyšších
stadií a druhým faktorem je kvalita adjuvantní léčby. Dále jsou vidět i
rozdíly mezi podskupinami.
Tab.:
3 Karcinom ovaria pětileté přežití
dle stadií
/Stadium
I-II - FIGO Annual Report Vol. 23/
────────────────────────────────────────────────
Vol.
Rok Ia Ib Ic IIa IIb-IIc
18
1973 -1975 69,7 63,9 50,3 51,8 42,2
21
1982 -1986 82,3 74,9 67,7 60,6 53,8
23
1990 -1992 86,9 71,3 79,2 66,6 56,2
└─────┬──────┘
└────┬───┘
82,1%
58,5%
─────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 79
Tab.4
Karcinom ovaria pětileté přežití dle stadií (1990 - 92)
/Podstadia
I-II - FIGO Annual Report Vol. 23/
Coxův
regresní model /95% CI/
Stadium
I Stadium II
────────────────────────────────────────────────
Stadium
Ia Referenční -
Ib
2.12 /1.11-4.05/ -
Ic
1.62 /1.07-2.42/ -
Stadium
IIa - Referenční
IIb
- 1.54 /0,87-2.71/
IIc
- 1.67 /0,95-2.94/
─────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 102
Druhým
významným RF časných stadií je
histopatologický stupeň diferenciace (grade). V tab. 5 jsou opět výsledky
publikované v FIGO Annual Reportu, které jasně ukazují význam tohoto RF.
Grade I. dobře diferencované karcinomy mají výrazně lepší prognózu než
méně diferencované tedy gr. II a III.
Tab.
5 Karcinom ovaria pětileté přežití
dle gradingu (1990 - 92) /Stadia I-II
- FIGO Annual Report Vol. 23/
Coxův
regresní model /95% CI/
Počet
pacientek 5 let Riziko /95% CI/
─────────────────────────────────────────────────
Grade
I 361 87,2% Referenční
Grade
II 289 69,5% 2,13 /1.46-3.11/
Grade
III 199 64,0% 2.22 /1.49-3.29/
Grade
neznám 162 74,2% 2.01 /1.29-3.15/
─────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 91
Třetím
významným RF je histopatologický typ nádoru. Jeho zařazení do skupiny významných
RF je sporné. Přesto výsledky řady studií ukazují, že některé
histopatologické typy u časných stadií mají horší prognózu. V tab. 6
jsou opět výsledky publikované v FIGO Annual Reportu Vol. 23, které přehledně
ukazují významnost tohoto RF.
Tab.
6 Karcinom ovaria pětileté přežití
dle histologického typu /Stadia I-II
- FIGO Annual Report Vol. 23, (1990 - 1992)/
Coxův
regresní model (95% CI)
Počet
pacientek 5 let Riziko /95% CI/
─────────────────────────────────────────────────
Smíšený
epiteliální 35 85,2% 0,92 (0,42-2,0)
Mucinózní
222 83,2% 0,78 (0,53-l.14)
Endometroidní
221 78,4% 0,85 (0,59-1,22)
Serózní
401 77,2% Referenční
Clear
cell 113 72,1% 1,36 (0,89-2,09)
Nediferencovaný
53 55.0% 1.95 (1,22-3,11)
─────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 87
Je
u časných stadií adjuvantní léčba nutná a u které rizikové skupiny? Jaké
je optimální složení chemoterapie a kolik serií chemoterapie je třeba
aplikovat? Jaká léčebná modalita je nejlepší? To jsou otázky, na které
stále neumíme jasně odpovědět. U časných stadií ovariálních karcinomů
je nejvíce používána chemoterapie, méně často zevní radioterapie nebo
aplikace radioizotopů. Standard současné doby je chemoterapie. Jasné vymezení
indikací, typu adjuvantní chemoterapie a počtu serií v současné době pro
časná stadia není. Chybí prospektivní studie, výsledky dosavadních prací
jsou často kontroverzní, na malých souborech. Velký problém je použít
kontrolní skupinu s prokazatelně rizikovými faktory, kterou ponecháme bez léčby.
Další problémem je, jak přistupovat k ženám s insuficientním stagingem při
primární operaci. Sami doporučujeme reoperaci za účelem adekvátního
stagingu OC v případech závažných nedostatků v rozsahu primární operace
/děloha, adnexa, omentum/, u žen s vysokými hladinami CA 125 a u žen s CT
prokazatelnou lymfadenopathií (zvětšení uzlin nad 15 mm). Tuto reoperaci
podmiňujeme souhlasem pacientky a nízkým interním rizikem. V případech
neadekvátního stagingu, kdy neindikujeme reoperaci používáme chemoterapii
pro skupinu vyššího rizika.
V
tab. 7 je guidelines pro chemoterapii časných stadií ovariálních zhoubných
nádorů, který je konsenzem 20 odborníků v oblasti onkogynekologie z 13
pracovišť v ČR z dubna 1998. Tento guidelines je i současným protokolem na
našem pracovišti a stal se předlohou pro řešení grantu - Standard primární
léčebné péče epiteliálních zhoubných nádorů (6).
V tab. 8 jsou základní chemoterapeutická schémata.
Tab.
7 Guidelines ovariálních zhoubných
nádorů /OZN/
Standardní
primární chemoterapie - epiteliálních ovariálních ZN
───────────────────────────────────────────────────────────────
Stadium
Ia,b /NO!/ dispenzarizace
*
-
grade I
───────────────────────────────────────────────────────────────
Stadium
- Ia,b, PAC /ev. alternativní režimy AR/
grade
II,III 3 až 6 cyklů
**
-
Ic, IIc
grade
I,II
-
IIa,b,
grade
I,II,III
-
II c
grade
I,II
───────────────────────────────────────────────────────────────
Stadium
- Ic, IIc Paclitaxel, CBDCA /ev. AR/
grade
III 6 cyklů
***
───────────────────────────────────────────────────────────────
*
dispenzarizace pouze u žen s adekvátním stagingem
N
0 - (minimálně 10 negativních LU)
**
momo nebo polychemoterapii a její složení i počet cyklů nutno
individualizovat dle typu nádoru a s ohledem na pacientku.
Sami v této skupině používáme dvojkombinaci PC nebo CBDCA-C,
pouze u endometroidních karcinomů zařazujeme doxorubicin
***
tuto skupinu považujeme za vysoce rizikovou, proto standard
je kombinace paclitaxelu s platinovým derivátem
Tab.
8 Guidelines ovariálních zhoubných
nádorů /OZN/
Standardní
dávkování - "časná stadia"
A.
paclitaxel + platina - alternativní režimy /interval 21 dnů/
paclitaxel
175 mg/m2
+ cycloplatina AUC 5-7
/3
hod.infůze/
paclitaxel
135 mg/m2
+ cycloplatina AUS 5-7
/24
hod. infůze/
paclitaxel
175 mg/m2
+ cisplatina 75 mg/m2
/3
hod. infůze/
paclitaxel
135 mg/m2
+ cisplatina 75 mg/m2
/24
hod. infůze/
B.
Standardní dávkování PAC a alternativní režimy
PAC
/interval 24 - 28 dnů/ - cisplatina 75 - 100 mg/m2
doxorubicin
35 - 50 mg/m2
CFA
500 - 800 mg/m2
PC
/interval 21 - 24 dnů/ - cisplatina 75 - 100 mg/m2
CFA
500 - 800 mg/m2
P
/interval 21 dnů/ - cisplatina 75 mg/m2
CBDCA-C
/interval 21 - 28 dnů/ - CBDCA 5 - 7,5 AUC
CFA
500 - 800 mg/m2
CBDCA
/interval 21 dnů/ - CBDCA 5 - 7,5 AUC
Postavení
chemoterapie v managementu "pozdních stadií"
epiteliálních ZN.
Za
"pozdní" stadia považujeme III. a IV. stupeň FIGO klasifikace.
Epiteliální ovariální karcinomy v takto pokročilém onemocnění bohužel
diagnostikujeme v 75 až 80%. OC vykazují poměrně vysoké procento (60 - 85%)
léčebných odpovědí (CR kompletních a PR částečných) na různá
chemoterapeutická schemata založená na platině. Dlouhodobé výsledky jsou však
paradoxně velice neuspokojivé a pětileté přežití bez známek onemocnění
se pohybuje od 10 do 25% (2,4). Po zařazení platiny na konci 70. a v 80.
letech došlo k výraznému zvýšení % odpovědí i % přežití, což nejlépe
dokumenzuje tab. 9.
Tab.
9 Karcinomy ovaria 5-leté přežití dle
stadií
/Stadium
III. - IV. - FIGO Annual Report, Vol. 23/
─────────────────────────────────────────────────────────────
Vol.
Rok IIIa IIIb IIIc IV
18
1973 -1975 13,3% 4,1%
21
1982 -1986 22,7% 8,0%
23
1990 -1992 41,1 24,9 23,4 11,1%
└─────┬──────┘
25,1%
──────────────────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 79
V
90. letech kdy se stala standardem kombinace platiny a paclitaxelu, se dále
zlepšily i další parametry, které používáme k hodnocení léčby jako
"disease free interval", medián trvání odpovědi či medián přežití.
Bohužel rozdíly v dlouhodobém přežití (5, 10 let) jsou menší, ale i to
je nutno považovat za úspěch (9). Ze všech adjuvantních léčebných
modalit u OC v dnešní době dominuje chemoterapie. Základní snahou by však
měla být maximální chirurgická cytoredukce. O jejím významu dnes není
pochyb. Optimální je provést maximální cytoredukci v první době (2,7,10).
Mnohdy však ani při nejlepší snaze nelze provést dostatečnou cytoredukci v
první době. Novým prvkem v managementu se dnes stává časná druhá operace
- tzv."interval debulking surgery" (IDS) (8,10). Jejím cílem je ve
správně indikovaných případech po 3 seriích chemoterapie, kdy dojde k zmenšení
nádoru, "pomoci" následné chemoterapii chirurgickou cytoredukcí.
V
tab. 10 jsou uznávané významné a méně významné rizikové faktory.
Tab.
10: Rizikové faktory (RF) "pozdních stadií" OC
A.
Významné RF
1.
Reziduální nádor
2.
Stadium FIGO klasifikace
3.
Chemoterapie bez platinového derivátu
4.
Performance status
B.
Méně významný RF
5.
Stupeň diferenciace nádoru (grade)
6.
Histologický typ nádoru
7.
Rozsah primární operace
Reziduální
nádor je dnes uznáván za nejvýznamnější faktor (1,7). Tab. 11 tuto skutečnost
dokumentujeme na stadiu IIIC, na souboru 1059 žen.
Tab.
11 Karcinomy ovaria 5-leté přežití dle reziduálního nádoru
/Stadium
III.C. - FIGO Annual Report, Vol. 23/
─────────────────────────────────────────────────────────────
počet
pacientek 5 let Riziko 95% CI
Bez
rezidua 37 56,5% Referenční
Bez
makro rezidua 131 38,2% 1,53 (0,89-2,66)
menší
2 cm reziduum 311 32,5% 2,19 (1,31-3,69)
větší
2 cm reziduum 580 13,1% 4,29 (2,57-7,15)
──────────────────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 97
Stadium
FIGO klasifikace - III. versus IV. stupěň vyznívá jednoznačně příznivěji
pro III stupeň. Chemoterapie bez platiny versus chemoterapie s platinovým
derivátem má též statisticky významný rozdíl v přežití. Bohužel, je třeba
si ale uvědomit, že k chemoterapii se nám dostaví ženy v celkově špatném
stavu, takže nejsou únosné pro kurativní chemoterapii založenou na platině.
Druhou skupinou jsou ženy ve značně pokročilém věku, polymorbidní. V tab.
12 jsou údaje z ČR. Zde vidíme, že ve skupině ovariálních zhoubných nádorů
věková kategorie nad 70 let tvoří více jak čtvrtinu žen! V této skupině
mnohdy musíme modifikovat léčebná schémata jak ve složení, tak v intenzitě
dávky.
Tab.
12 Věková distribuce - ČR - ÚZIS - OZN /1995,1996/
věk
1995 1996
──────────────────────────────
do
50 23% 24%
50
- 70 48% 50%
nad
70 29% 26%
──────────────────────────────
Další
rizikové faktory u pokročilých OC, které jsou však méně významné a o
jejich zařazení mezi rizikové faktory se dá diskutovat, počítáme
histopatologický stupěň diferenciace a typ nádoru (tab. 13 a 14).
Tab.
13 Karcinom ovaria pětileté přežití dle stupně diferenciace
Stadia
III-IV - FIGO Annual Report Vol. 23/
Coxův
regresní model /95% CI/
Počet
pacientek 5 let Riziko /95% CI/
──────────────────────────────────────────────────────────────
Grade
I 151 38,0% Referenční
Grade
II 474 24,7% 1,08 /0,96 - 1,36/
Grade
III 863 18,5% 1,30 /1,04 - 1,63/
Grade
neznám 307 21,0% 1,30 /1.01 - 1,66/
──────────────────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 92
Tab.
14 Karcinom ovaria pětileté přežití histologického typu
Stadia III - IV - FIGO Annual Report Vol. 23, (1990 - 1992)
Coxův
regresní model /95% CI/
Počet
pacientek 5 let Riziko /95% CI/
──────────────────────────────────────────────────────────────
Mucinózní
155 24,6% 1,24 (1,01-1,52)
Smíšený
epiteliální 45 24,4% 1,29 (0,91-1,84)
Serózní
1167 23,8% Referenční
Endometroidní
192 22,9% 1,O2 (0,85-l,23)
Nediferencovaný
202 13,9% 1,33 (1,12-1,58)
Clear
cell 58 10,5% 1,61 (1,21-2,16)
──────────────────────────────────────────────────────────────
S.
Pecorelli et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 88
V
tab. 15 je guidelines pro chemoterapii pozdních stadií ovariálních zhoubných
nádorů, který je konsenzem 20 odborníků v oblasti onkogynekologie z 13
pracovišť v ČR z dubna 1998. Tento guidelines je i současným protokolem na
našem pracovišti a stal se předlohou pro řešení grantu - Standard primární
léčebné péče epiteliálních zhoubných nádorů (6). V tab. 16 jsou základní
chemoterapeutická schemata doporučená pro léčbu pokročilých OC.
Tab.
15 Guidelines ovariálních zhoubných nádorů /OZN/
Standardní
primární chemoterapie - OC
Stadium
- III,IV A/ - adjuvantní chemoterapie
/bez
nádorového rezidua/
kombinace
volby Paclitaxel, CBDCA /ev. AR/
Stadium
- III,IV B/ - potencionálně kurabilní onemocnění*
kombinace
volby Paclitaxel, CBDCA / ev. AR/
nebo
PAC /ev. AR/
*
performance status WHO O,1,2
předpokládaná
délka života více než 6 měsíců
interkuretní
onemocnění umožňují dodržet kurativní dávku
chemoterapie
velikost
rezidua po primární operaci do 5 cm
velikost
rezidua po primální operaci více jak 5 cm, ale
je předpoklad sekundární chirurgie / intervalové debulking
chirurgie - IDS/
Stádium
- III, IV C/ nesplňují kriteria A,B
individualizované
léčba bez paclitaxelu
monoterapie
- alkylační látky,
platinový
derivát
kombinovaná
chemoterapie s individuálním dávkováním
cyklofosfamid
- platinový derivát
Tab.:
16
Guidelines
ovariálních zhoubných nádorů /OZN/
Standardní
dávkování
A.
paclitaxel + platina - alternativní režimy /interval 21 dnů/
paclitaxel
175 mg/m2
+ cycloplatina AUC 5-7
/3
hod.infůze/
paclitaxel
135 mg/m2
+ cycloplatina AUS 5-7
/24
hod. infůze/
paclitaxel
175 mg/m2
+ cisplatina 75 mg/m2
/3
hod. infůze/
paclitaxel
135 mg/m2
+ cisplatina 75 mg/m2
/24
hod. infůze/
ev.
paclitaxel 135 mg/m2
+ doxorubicin 25- 35 mg/m2
/3
hod. infůze/ + platinový derivát ve standardní dávce
(interval
24 - 28 dnů)
B.
Standardní dávkování PAC a alternativní režimy
PAC
/interval 24 - 28 dnů/ - cisplatina 75 - 100 mg/m2
doxorubicin
35 - 50 mg/m2
CFA
500 - 800 mg/m2
PC
/interval 21 - 24 dnů/ - cisplatina 75 - 100 mg/m2
CFA
500 - 800 mg/m2
P
/interval 21 dnů/ - cisplatina 75 mg/m2
CBDCA-C
/interval 21 - 28 dnů/ - CBDCA 5 - 7,5 AUC
CFA
500 - 800 mg/m2
CBDCA
/interval 21 dnů/ - CBDCA 5 - 7,5 AUC
PFC
/interval 24 - 28 dnů/ - cisplatina 75-100 mg/m2
5
FU 3-5 dnů a 1g
CFA
200 - 500 mg/m2
Závěr
Neuspokojivé
výsledky v léčbě zejména pokročilých ovariálních epiteliálních nádorů
si vyžadují hledání nových cest a postupů, které by zlepšily dlouhodobé
výsledky. Bohužel v současné době není v dohledu postup, který by byl
jednoznačně perspektivnější než dnešní standard - tedy adekvátní
chirurgická léčba a standardní chemoterapie. Primární vysokodávkovaná
chemoterapie s podporou PBPC zatím přináší spíše zklamání. Genová
terapie, inhibitory apoptózy, imunoterapie nám pro praxi zatím mnoho nepřinesla.
Proto bychom se měli zaměřit na to, co lze i v našich podmínkách ovlivnit
a zlepšit. V dnešní době je stále ještě většina žen s pokročilými
ovariálními nádory operována inadekvátně na gynekologických odděleních
všech nemocnic včetně chirurgických. V chemoterapii je dnes zřejmé, že
standardem pro primární léčbu většiny ovariálních karcinomů se stala
kombinace paclitaxelu s platinovým derivátem. Vytvoření systému fungujících
onkogynekologických center, která by centralizovala pacientky a poskytovala
komplexní onkogynekologickou péči, by jiště přispělo ke zlepšení léčebných
výsledků.
Literatura
1.
Dembo, A.J. et al.: Prognostic factors in patients with stage I. epitelial
ovarian cancer. Obstet. Gynecol. 75, 1990, s. 263 - 273
2.
Omura G.A., Brady M.F., Homesley H.D. et al.: Long term follow up and prognostic
factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecology Oncology Group
experience. J. Clin. Oncol., 9, 1991, s. 1138 - 1150
3.
Pecorelli S. et al.: Journal of Epidemiology and Biostatistic
1998,
Vol. 3., No 1, p. 79
4.
Rob L., Bauer J., Schusterová H.: Možnosti a trendy v komplexní léčbě
epiteliálních ovariálních zhoubných nádorů. Čes. Gynek., 61, 1996, č.
3, s. 183 - 190
5.
Rob L.. 5 vydání TNM klasifikace, 1996. Čes. Gynek., 64, 1999, č. 1, s. 46 -
54
6.
Rob L.: Standard primární léčebné péče epiteliálních zhoubných nárorů
(ČLK - Rada pro národní standardy - IGA ČR MZ, 1998)
7.
Význam primární chirurgické léčby v managementu "pozdních stadií"
epiteliálních ovariálních karcinomů. Gynekolog, 6, 1997, č. 2, s. 52 - 55
8.
Rob L., Citterbart K., Robová H. a kol.: Časná druhá operace, nový prvek v
managementu pokročilých ovariálních zhoubných nádorů. Gynekolog, 6, 1997,
č. 1., s. 30 - 34
9.
Rowinsky, E.K. et al.: Taxol: first of taxanes, an important new class of
antitumor agens. Semin. Oncol., 19, 1992, s. 646 - 662
10.
Van der Burg M.E., van Lent M., Buyse M. et al.: The effect of debulking surgery
after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian
cancer. N. Engl. J. Med. 332, 1995, s. 629 - 634
11.
Young, R.C., Walton , L.A., Ellenberg, S.S. et al.: Adjuvant therapy in stage I
and II epithelial ovarian cancer, N. Engl. J. Med., 322, 1990, s. 1021 - 1027
Doc.
MUDr. Lukáš Rob, CSc. Gyn. por. klinika, 2 LF UK Praha, FN Motol
(Předneseno
na XIX. Kaňkově pražském onkologickém dni gynekologů 8.12.1998)