Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

DĚLOŽNÍ KRVÁCENÍ PŘI HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ LÉČBĚ

Uterine bleeding during  hormone replacement therapy

Rešlová, T., Kugler, R., Musilová, I.

Gynek.-porod. klinika LF UK a FN Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc.

Děložní krvácení je průvodním projevem hormonální substituční léčby (HRT), který bývá označován za nejčastější důvod jejího ukončení. Uvedenou skutečnost jsme se pokusili ověřit vyhodnocením postoje pacientek k vedlejším účinkům kontinuální HRT aplikované ve dvou rozdílných režimech.

Soubor a metoda

Soubor 55 postmenopauzálních žen ve věkovém rozmezí 44 až 69 let (průměr 55 let) byl sledován po dobu jednoho roku. Postmenopauza byla definována sérovými hodnotami FSH více než 40 IU/l a 17ß-estradiolu méně než 30 pg/ml a nepřítomností děložního krvácení po dobu nejméně jednoho roku. Při vstupu pacientek do studie trvala postmenopauza 1-21 let (průměr 6 let ). Rozdělení souboru podle délky menopauzy znázorňuje tabulka 1.

Tab. 1.

Trvání (let)                     počet                    %

1-3                                 26                         47

4-6                                 11                         20

7-9                                   5                          9

10 a více                        13                         24

Anamnestické údaje a názory na hormonální substituční léčbu (HRT) byly získány z námi sestaveného dotazníku poskytnutého pacientce při objednání do poradny pro patologie klimakteria. Jeho rozbor byl součástí vstupního pohovoru, který obsahoval mimo jiného informaci o vedlejších účincích HRT. Důraz byl kladen na výskyt děložního krvácení a mastodynie. Pacientky byly upozorněny na to, že krvácení není návratem k pravidelným menstruačním cyklům s možností otěhotnění a ustává v závislosti na délce  léčby. K vyloučení kontraindikací HRT bylo doplněno gynekologické vyšetření vaginální sonografií a mamografií. Znalost výšky, homogenity endometria a hranice s myometriem před zahájením léčby byly základem pro rozhodování o diagnostickém postupu v případě  nepravidelného krvácení. Za hraniční výšku pro atrofické endometrium byla stanovena konvenční hodnota 4 mm (10, 11, 22, 26). Ženy s endometriem vyšším nebyly do studie zařazeny.

K léčbě byla použita denní dávka 2 mg 17ß-estradiolu a 1 mg norethisteronacetátu (Kliogest tbl. Novo Nordisk). Po dobu prvních tří měsíců byla doporučena cyklická aplikace s týdenní přestávkou (21 dnů/7 dnů). Poté se pacientka sama rozhodovala pro pokračování v dosavadním režimu nebo pro přechod na kontinuální HRT. Přítomnost vedlejších projevů a spokojenost s léčbou byla hodnocena v intervalu tří měsíců.

Výsledky

V prvním cyklu krvácelo v přestávce 26 žen (47%), další dva cykly 17 žen (31%). Při srovnání s menstruací byla intenzita krvácení při HRT subjektivně vnímána jako slabší. Pět pacientek (9%) uvádělo krátkodobé špinění v trvání jednoho až tří dnů mimo přestávku.

Po třech měsících přešlo 24 žen (44%) na kontinuální léčbu. Pouze dvě z nich i nadále krvácely, z toho jedna cyklicky a druhá nepravidelně špinila. Zbývajících 31 žen (56%) pokračovalo v cyklickém režimu. Důvodem byly mastodynie různé intenzity, které v přestávce léčby ustupovaly. Dvacet sedm pacientek (87%) nekrvácelo. Charakter krvácení u 4 žen (13%) znázorňuje tabulka 2.

Tab.2.

Charakter krvácení                            trvání            počet žen

v přestávce                              4 měsíce               1

v přestávce                              vždy                     2

nepravidelně                                      občas                   1

Žádná z žen našeho souboru neukončila HRT v ročním sledovaném období.

Před zahájením léčby byla u 52 pacientek (95%) sonograficky měřená výška endometria v rozmezí 1,0 mm až 3,9 mm (průměr 2,2 mm). U tří žen (5%) jsme nebyli schopni rozlišit endometrium, z toho jednou při současném výskytu myomu v předpokládané intramurální lokalizaci. Ta byla upřesněna až za 2,5 roku, kdy byl pro dlouhodobé intermitentní špinění hysteroskopicky resekován submukózní myom. V dalším průběhu již pacientka nekrvácela.

Na konci ročního sledovaného období bylo u 49 žen (89%) rozpětí výšky děložní sliznice 1,2 mm až 4mm (průměr 2,1 mm). U šesti pacientek (11%) byla výška  v rozmezí 4,6 mm až 8,2 mm (průměr 5,7 mm). Charakter krvácení a typ použitého režimu uvádí tabulka 3.

Tab. 3.

Výška (mm)          přítomnost krvácení                 režim HRT

4,6                                 0                          cyklický

4,7                                 0                          cyklický

5,1                                 0                          cyklický

5,5                              cyklické                   kontinuální

6,0                                 0                          kontinuální

8,2                                 0                          kontinuální 

Histologickým podkladem hodnoty 8,2 mm při kontinuální HRT bylo hypoproliferační inaktivní endometrium získané cílenou biopsií při hysteroskopii. Při cyklické aplikaci byla výška hodnocena na konci přestávky nebo na počátku léčebného cyklu.

Diskuse

Estrogenní substituce je u žen s dělohou doplňována progestageny z důvodu ochrany endometria před vývojem hyperplazie případně karcinomu. Vedlejším projevem je krvácení, které ovlivní spokojenost pacientek s léčbou. Jeho výskyt je závislý na použitém režimu.

Sekvenční HRT napodobuje změny v menstruačním cyklu doplněním progestagenů po dobu nejméně deseti dnů v každém kalendářním měsíci. Téměř u 90% žen dochází k odloučení sekrečně transformovaného endometria a k cyklickému krvácení (4, 6, 13, 15). Nepravidelné krvácení je považováno za projev patologických slizničních změn. Uvedenou skutečnost doložili Padwick a spol. (1986), kteří hodnotili vztah mezi nástupem krvácení a morfologickým nálezem. Pozorování Sturdeeho a spol. (1994) byla odlišná. I při cyklickém krvácení po ukončení progestagenní fáze HRT prokázali hyperplazii. Její vývoj pravděpodobně neovlivní prodloužení doby podávání progestagenů, ale jejich celková dávka v léčebném cyklu, která je přísně individuální (27, 28, 30). Při denní dávce medroxyprogesteronacetátu 5 mg zjistili Fraser a spol.(1989) plnou sekreční transformaci u 65% pacientek. Při dávce 10 mg se jejich počet zvýšil na 72%. Proto považují fixované dávky estrogenů a progestagenů v jedné lékové formě za nevhodné.

Alternativou sekvenčních režimů je podávání progestagenů každý třetí měsíc. Děložní krvácení je méně časté a současně jsou redukovány somatické, psychické a metabolické vedlejší účinky (7,29).

Amenoreu při atrofickém endometriu by měla zajistit kontinuální HRT, která obsahuje v denní dávce oba steroidy. Bez ohledu na zvolený typ ji komplikuje děložní krvácení u 30% až 62% žen. Většinou je nepravidelné a výskyt klesá s délkou postmenopauzy, trváním HRT a dávkou progestagenů (14,19,25).

Archer a spol. (1994) sledovali přítomnost krvácení u žen léčených samotnými konjugovanými estrogeny a jejich kombinací s dvěma odlišnými denními dávkami medroxyprogesteronacetátu 2,5 mg a 5 mg. Na počátku nekrvácela přibližně polovina a ke konci sledovaného období téměř tři čtvrtiny žen. Celkové procento cyklů s amenoreou bylo vyšší při dávce 5 mg (72,8% proti 61,4%), kdy se také nevyskytl žádný případ hyperplazie.

Výhoda volného dávkování progestagenů je zřejmá. U našeho souboru nebyla úprava dávky možná pro použití fixované kombinace. Magos a spol. (1985) dosáhli zvýšením dávky progestagenů progresivního snížení výskytu krvácení, takže po jednom roce mělo amenoreu 95% žen.

Nevýhodou vyšší dávky progestagenů je zvýraznění somatických a psychických vedlejších účinků. V prvních třech měsících léčby jsme proto zvolili cyklické podávání kontinuální HRT. V přestávce odeznívalo především bolestivé napětí prsů a po přechodu na kontinuální aplikaci se již intenzita potíží nezvýšila. Jiné vedlejší projevy pacientky neuváděly.

Z dosavadních výsledků je zřejmé, že žádný z přípravků určených pro HRT nezaručí trvání postmenopauzální amenorey.  Vysvětlení lze nalézt v rozdílné odpovědi epiteliálních buněk, mesenchymální komponenty a cév endometria na sexuální steroidy. Progesteron inhibuje proliferaci epiteliálních buněk stimulovanou estrogeny, ale na úrovni krevních cév podporuje jejich růst a vývoj zvýšením tvorby angiogenních růstových faktorů (2, 24). Příčinou krvácení z atrofického endometria je pravděpodobně alterace integrity cévní stěny, ke které dochází působením progestogenů obsažených v HRT.

Počet žen, které ukončí léčbu pro krvácení se v jednotlivých studiích pohybuje v rozmezí 10 % až 50 % (2, 5, 20, 21). K rozhodnutí může přispět i obava z invazivního diagnostického výkonu indikovaného při nepravidelném krvácení. Z histologických nálezů atrofického nebo hypoproliferačního endometria je zřejmé, že se u 54 % až 65 % případů jedná o krvácení z průniku a biopsie proto není nutná. Zátěž pacientky sníží monitorování endometria vaginální sonografií. Stanovení objektivního závěru komplikují následující skutečnosti:

1.  Doposud nebyla stanovena hraniční výška pro předpokládané atrofické endometrium u různých režimů HRT. Při děložním krvácení doporučují Levine a spol. (1995) biopsii pouze při výšce endometria v rozmezí 5 mm - 8 mm, u žen asymptomatických při výšce nad 8 mm. Na základě literárních údajů (11,12,22,26) jsme u našeho souboru považovali za hraniční hodnotu pro atrofické endometrium výšku 4 mm.

2.  Doposud nebyl prokázán vztah mezi výškou endometria a přítomností krvácení (3). Z našich výsledků i z literárních údajů (1,16) lze předpokládat, že se i při atrofickém endometriu může vyskytnou děložní krvácení, zatímco korporální polyp může být asymptomatický.

Žádná z našich pacientek neukončila HRT pro krvácení. Dle našeho názoru ovlivní přístup žen k léčbě nejenom podrobná informace o významu a riziku HRT, ale také upozornění na výskyt vedlejších účinků, jejich příčiny, závažnost, předpokládanou délku trvání a možnosti řešení. Za nezbytnou součást vyšetření považujeme sonografické hodnocení endometria. Nejasný nález by měl být upřesněn sonohysterografií. Vyřešení patologií endomyometria před zahájením HRT sníží pravděpodobnost děložního krvácení při léčbě a tím zvýší ochotu pacientek přijmout i dlouhodobou aplikaci. Krvácení při kontinuální HRT a endometriu nižším než 4 mm by mělo být řešeno úpravou dávky progestagenů. Jestliže krvácení trvá, je vhodné provedení hysteroskopie s cílenou biopsií. Indikací k hysteroskopii je také krvácení při změně výšky endometria.

Literatura

1.  Akkad, A.A., Habiba, M.A., Ismail, N., et al.:Abnormal uterine bleeding on hormone replacement: The importance of intrauterine structural abnormalities. Obstet Gynecol, 86, 1995, s. 330-334.

2.  Archer, D.F., Pickar, J.H., Bottiglioni, F.: Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol, 83, 1994, s. 686-692.

3.  Bonilla-Musoles, F., Marti, M.C.: Effect of hormone replacement therapy on uterine blood flow and endometrial status in postmenopausal women. In: ed.: Fleischer, A.C., Kurjak, A., Granberg, S.: Ultrasound and the endometrium. The Parthenon Publishing Group, New York, 1997, s. 97-110.

4.  Cust, M. P., Gangar, K. F., Hillard, T. C., Whitehead, M. I.: A risk-benefit assessment of estrogen therapy in postmenopausal women. Drug Safety, 5, 1990, s. 345-358.

5.  Doren, M., Reuther, G., Minne, H.W., Scheneider, H.P.G.: Superior compliance and efficacy of continuous combined oral estrogen-progestogen replacement therapy in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol, 173, 1995, s. 1446-1451.

6.  Doren, M., Schneider, H.P.G.: The impact of different HRT regimens on copmliance. Int J Fertil, 41, Supplement (1), 1996, s. 372-379.

7.  Ettinger, B., Selby, J., Citron, J.T.: Cyclic hormone replacement therapy using quarterly progestin. Obstet Gynecol, 83, 1994, s. 693-700.

8.  Flowers, C.E., Wilborn, W.H., Hyde, B.M.: Mechanisms of uterine bleeding in postmenopausal patients receiving estrogen alone or with progestin. Obstet Gynecol, 61, 1983, s. 135-143.

9.  Fraser, D., Whitehead, M.I., Endacott, J.: Are fixed-dose oestrogen-progestogen combination ideal for all-HRT users? Br J Obstet Gynaecol, 96, 1989, s. 776-782. 

10. Gelfand, M.M., Ferenczy, A.: A prospective 1-year study of estrogen and progestin in postmenopausal women: Effects on the endometrium. Obstet Gynecol, 74, 1989, s. 398-402.

11. Goldschmit, R., Katz, Z., Blickstein, I., et al.: The accuracy of endometrial pipelle sampling with and without sonographic measurement of endometrial thickness. Obstet Gynecol, 82, 1993, s 727-730.

12. Granberg, S., Wikland, M., Karlsson, B., et al.: Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasonography for identifying endometrial abnormality. Am J Obstet Gynecol, 164, 1991, s. 47-52.

13. Hendersson, B.E., Ross, R.K., Lobo, R.A., et al.: Reevaluating the role of progestin therapy after the menopause. Fertil Steril, 49 (Suppl), 1988, s. 95-155.

14. Hillard, T.C., Siddle, N.C., Whitehead, M.I., et al.: Continuous combined conjugated equine estrogen-progestogen therapy: effects of medroxyprogesterone acetate and norethindrone acetate on bleeding patterns and endometrial histologic diagnosis. Am J Obstet Gynecol, 167, 1992, s. 1-7.

15. Koninckx, P.R., Lauweryns, J.M., Cornillie, F.J.: Endometrial effects during hormone replacement therapy with a sequential oestradiol valerate/cyproterone acetate preparation. Maturitas 16, 1993, s. 97-110.

16. Leather, A.T., Savvas, M., Studd, J.W.W.: Endometrial histology and bleeding patterns after 8 years of continuous combined estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 78, 1991, s. 1008-1010.

17. Levine, D., Gosnik, B.B., Lynn, A.J.: Change in endometrial thickness in postmenopausal women undergoing hormone replacement therapy. Radiology, 197, 1995, s 603-608.

18. Magos, A.L., Brincat, M., Studd, J.W.W., et al.: Amenorrhea and endometrial atrophy with continuous oral estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 65, 1985, s. 496-499.

19. Marslew, U., Riis, B.J., Christiansen, C.: Bleeding patterns during continuous combined estrogen-progestogen therapy. Am J Obstet Gynecol, 164, 1991, s. 1163-1168.

20. Nachtigall, L.E.: Enhancing patient compliance with hormone replacement therapy at menopause. Obstet Gynecol, 75, 1990, 77S-80S.

21. Nielsen, S.P., Barenholdt, O., Hermansen, F., et al.: Magnitude and pattern of skeletal response to long term continuous and cyclic sequential oestrogen/progestin treatment. Br J Obstet Gynaecol, 101, 1994, s. 319-324.

22. Osmers, R., Volksen, M., Schauer, A.: Vaginosonography for early detection of endometrial carcinoma? Lancet, 335, 1990, s. 1569-1571.

23. Padwick, M.L., Pryse-Davies, J., Whitehead, M.: A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. N Engl J Med, 315, 1986, s. 930-934.

24. Reynolds, L.P., Killilea, S.D., Redmer, D.A.: Angiogenesis in the female reproductive system. FASEB J, 6, 1992, s. 886-891.

25. Rozenberg, S., Vandromme, J., Kroll, P., et al.: Compliance to hormone replacement therapy. Int J Fertil, 41, (Supplement 1), 1996, s. 352-361.

26. Sheth, S., Hamper, U.M., Kurman, R.J.: Thickened endometrium in the postmenopausal woman: sonographic-pathologic correlation. Radiology, 187, 1993, s. 135-139.

27. Sturdee, D.W., Barlow, D.H., Ulrich, L.G. et al.: Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestogen replacement therapy? Lancet, 344, 1994, s 979-982.

28. Whitehead, M.I.: Prevention of endometrial abnormalities. Acta Obstet Gynec Scand, Suppl, 134, 1986, s. 81-89.

29. Williams, D.B., Voigt, B.J., Fu, Y.S.: Assessment of less than progestin therapy in postmenopausal women given estrogen replacement. Obstet Gynecol, 84, 1994, s. 787-793.

30. Woodruff, J.D., Pickar, J.H.: Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. Am J Obstet Gynecol, 170, 1994, s. 1213-1223.

 MUDr. Taťána Rešlová, CSc. Gynek.- porod. klinika LF UK a FN, 500 05 Hradec Králové