Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

POSTAVENÍ PACLITAXELU V LÉČBĚ KARCINOMU OVARIA – NEJVÝZNAMNĚJŠÍ MEZNÍKY UPLATNĚNÍ A SOUČASNÉ INDIKACE V TERAPII

The role of paclitaxel in the treatment of ovarian carcinoma milestones and current indication

Tesařík, Z., Kalábová, R. *

* Masarykův onkologický ústav Brno

Karcinom ovaria jako prognosticky nejhorší nádor ze všech gynekologických malignit poutá již dlouhou dobu pozornost onkologů, a to zejména těch, kteří se zabývají protinádorovou chemoterapií. Zejména poslední dvě desetiletí přinesla podstatný pokrok do nazírání na problematiku ovariálního karcinomu, do hodnocení významu pokročilosti onemocnění, histologického typu a stupně nádorové diferenciace, stanovila přesné postupy pro jednotlivé situace a definovala úlohu jednotlivých léčebných modalit v každé konkrétní situaci.

Zejména chemoterapie zaznamenala v tomto období bouřlivý vývoj. Jestliže 80.léta můžeme označit za éru platinových cytostatik, pak 90. léta jsou jednoznačně dobou taxanů. Naprostá většina provedených studií se přitom týkala paclitaxelu a ten se díky své prokázané vysoké efektivitě jednoznačně zařadil do standardních postupů léčby karcinomu ovaria v zahraničí i u nás. V následující části se proto pokusíme shrnout hlavní body tohoto vývoje i současné zařazení paclitaxelu do léčebných protokolů ovariálního karcinomu.

Po izolaci paclitaxelu z kůry tisu západního (Taxus brevifolia ) v roce 1967 byla brzy rozpoznána jeho protinádorová aktivita a od poloviny 80.let byly zahájeny studie jeho využití i u řady humánních tumorů. Mimo jiné tak byla nalezena jeho vysoká efektivita i u těžce předléčených nemocných s platina-refrakterním karcinomem ovaria, kde bylo dosaženo více než 30% léčebných odpovědí a významného prodloužení přežití. Byla věnována pozornost zejména nalezení optimální dávky paclitaxelu, délky trvání infúze, kombinacím zejména s platinovými cytostatiky, snížení rizika hypersenzitivní reakce i možnému regionálnímu, tj. intraperitoneálnímu podání paclitaxelu. Na těchto studiích se podíleli především pracovníci renomovaných amerických pracovišť jako National Cancer Institute, The Johns Hopkins Oncology Center, M.D. Anderson Hospital, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a další. Výsledkem těchto prací pak bylo doporučení paclitaxelu jako záchranné chemoterapie u nemocných s recidivujícím karcinomem ovaria po selhání primární léčby založené na platině. V této indikaci byl paclitaxel také uveden v roce 1994 na český farmaceutický trh a již v lednu 1994 poprvé použit na gynekologickém odd. Masarykova onkologického ústavu v Brně.

V roce l994 shrnula N. Colombo výsledky euro-kanadské studie, ve které nízké dávky paclitaxelu byly srovnávány s vyššími dávkami a standardní 24 hodinová infúze s 3 hodinovou infúzí. Výsledky u žen s recidivujícím ovariálním karcinomem nalezly dávku paclitaxelu 175 mg/m² podanou ve 3 hodinové infúzi jako dávku s nejpříznivějším terapeutickým indexem.

V roce 1995 R.F. Ozols ( Fox Chase Cancer Center, Philadelphia ) publikoval první výsledky terapie dosud neléčených žen s pokročilým ovariálním karcinomem kombinací paclitaxel + platina. Velmi nadějné výsledky vedly v další fázi k uskutečnění randomizované prospektivní studie srovnávající do té doby standardní režim DDP/CFA s kombinací Taxol/DDP ( McGuire et al.). V této dnes již klasické studii GOG 111 bylo dosaženo u žen se suboptimálně resekovaným pokročilým ovariálním karcinomem celkem 73% léčebných odpovědí ve větvi Taxol/DDP ve srovnání s 60% ve větvi DDP/CFA. Rovněž doba do progrese byla ve větvi s Taxolem delší (18 vs. 13 měsíců) a podobně i celkové přežití se ve větvi s paclitaxelem prodloužilo na 38 měsíců ve srovnání s 24 měsíci ve větvi DDP/CFA. Následná euro-kanadská studie ( European Organization for Research and Treatment of Cancer - National Cancer Institute of Canada ) dospěla k velmi podobným závěrům u žen s karcinomem ovaria IIb – IV. Výsledky těchto studií tak otevřely prostor pro zařazení paclitaxelu do l. linie chemoterapie pokročilého ovariálního karcinomu.

Další studie pak byly zaměřeny na možnou záměnu DDP za CBDCA, což by přineslo příznivější spektrum toxicity, možnost ambulantního podání režimu a lepší individualizaci dávky CBDCA pomocí Calvertovy formule zohledňující funkční schopnost ledvin prostřednictvím creatininové clearance. Jednu z prvních publikací na toto téma uveřejnil v červnu 1995 Huinink z European Cancer Center z Amsterdamu. Na 5. mítinku International Gynecologic Cancer Society v září l995 ve Philadelphii pak odezněla celá řada prací hodnotících jednak efektivitu záchranné chemoterapie u platina-rezistentních pacientek s ovariálním karcinomem, jednak stále narůstající pozitivní zkušenosti se zařazením Taxolu do chemoterapie l. linie. Významná byla zejména práce H.G. Meerpohla a spol. (Kooperative Arbeitsgruppe Ovarialkarcinom, Karlsruhe, SRN) o studiích k určení maximální tolerované dávky paclitaxelu. Ve studii byl již Taxol podáván ve 3 hodinové infúzi , a to spolu s CBDCA vypočítanou podle Calverta. Na satelitním sympoziu tamtéž pak R.F.Ozols prezentuje výsledky terapie dosud neléčených pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem, které absolvovaly terapii různými dávkami paclitaxelu podávanými ve 3 nebo 24 hodinové infúzi spolu s různými dávkami karboplatiny. Jako kombinace nejvhodnější pro další klinické trialy byl vytipován paclitaxel v dávce 175 mg/m² podaný ve 3 hodinové infúzi a následovaný karboplatinou vypočtenou podle Calverta pro AUC 7,5. Tento režim může být podáván ambulantním nemocným ve 3 týdenních intervalech bez nutnosti podpory růstovými faktory.

V červnu 1996 vychází v 56. čísle „Report to the Development and Evaluation Committee“ rozsáhlý přehled dosavadních výsledků i probíhajících a navrhovaných studií týkajících se léčby pokročilého ovariálního karcinomu a hodnotící postavení a roli nových režimů s paclitaxelem. Je konstatováno, že ještě není dostatek dokladů pro jednoznačné zařazení paclitaxelu do l. linie léčby, nicméně z dosavadních prací vysvítá, že tyto režimy se jeví jako nejvíce efektivní, i když současně nejdražší. Jestliže nemocné s pokročilým ca ovaria jsou ponechány bez léčby, přežívají zhruba 6 měsíců. Při monoterapii karboplatinou je medián přežití 20 měsíců, při použití CAP 24 měsíců a konečně u režimu Taxol/DDP 38 měsíců. Současně je delší přežití spojeno s prokazatelně vyšší kvalitou života.

Ve stejné době vychází v Journal of Clinical Oncology práce M.A. Bookmana a spol. hodnotící různé režimy podání paclitaxelu s karboplatinou u pacientek, které podstoupily chirurgický debulking pro ovariální karcinom stadia III nebo IV. Je zdůrazněna nutnost podání platinového cytostatika až po paclitaxelu vzhledem k poznané sekvenčně závislé toxicitě při podání DDP následované Taxolem. Jako hlavní výhoda kombinace paclitaxelu s CBDCA je konstatována minimalizace rizika nehematologické toxicity spojené s podáním DDP. Výpočet dávky CBDCA podle Calverta umožnil individualizaci dávky platinového cytostatika s minimalizací spotřeby růstových faktorů a s možností ambulantního podání v 21 denních intervalech.

Na zasedání ASCO v roce 1997 přednáší M.J. Piccartová první informaci o průběhu euro-kanadské studie, která si kladla za cíl ověřit výsledky studie GOG 111. Do trialu bylo  v letech 1994-95 zahrnuto 680 pacientek s optimálně resekovaným pokročilým karcinomem ovaria. Nemocné byly randomizovány do větve s chemoterapií Taxol/DDP resp.DDP/CFA. Paclitaxel byl  podáván v dávce  175 mg/m²  ve 3 hodinové infúzi. Po 6 cyklech léčby  část nemocných podstoupila druhou operaci, která byla fakultativní. V případě příznivé léčebné odpovědi bylo možno pokračovat dalšími 3 cykly chemoterapie. Výsledky této studie byly pak zveřejněny  v říjnu 1997 v japonské Fukuoce. U nemocných ve větvi DDP/CFA bylo dosaženo RR 66% ve srovnání se 77% ve větvi Taxol/DDP. Medián doby do progrese byl pak 11,7 měsíců versus 16,4 měsíců ve prospěch režimu s paclitaxelem. Na ASCO 98 pak Stuart doplňuje výsledky přežívání : zatímco ve větvi  DDP/CFA je medián přežití 25 měsíců, ve větvi s Taxolem je to 35 měsíců. Tato studie tak v plné míře potvrdila závěry GOG 111.

V roce 1997 pak vydává National Comprehensive Cancer Network verzi l.1 Practice Guidelines pro epiteliální ovariální karcinom. Po primární operační léčbě je v chemoterapii l. linie doporučena kombinace paclitaxel + cisplatina nebo paclitaxel + karboplatina dokonce již od stadia Ia,b gr.2 nebo 3 v počtu 3-6 cyklů, stejně jako pro stadium Ic a II všech stupňů diferenciace. Ve stadiu III a IV je doporučen stejný režim v počtu 6 cyklů. Tyto protokoly jsou cenné svým detailním rozvedením postupů v jednotlivých situacích, exaktním definováním chirurgické léčby a ovlivněním dalšího postupu podle velikosti nádorového rezidua, přesným návodem k dalšímu sledování nemocných i rozvedením možných postupů salvage chemoterapie podle odpovědi na primární léčbu. Na základě řady prospektivních studií se tak režimy s paclitaxelem staly standardním postupem v USA .

V únoru l997 vydávají dva nejuznávanější odborníci na chemoterapii gynekologických malignit z USA a z Evropy - prof. Ozols a prof. Vermorken společný souhrnný článek o současném stavu a dalších směrech chemoterapie pokročilého ovariálního karcinomu. Autoři referují zejména o výsledcích nejnovějších euro-kanadských studií užívajících paclitaxel a karboplatinu v různých aplikačních režimech. Jako optimální je opět uveden režim, v němž je paclitaxel aplikován v dávce 175 mg/m² ve 3 hodinové infúzi a následován karboplatinou vypočtenou podle Calverta pro AUC 7,5. S tímto režimem bylo u pacientek v trialu provedeném ve Fox Chase Cancer Center dosaženo 75 % léčebných odpovědí a 67% kompletních remisí. Jsou rovněž shrnuty výsledky vysokodávkované chemoterapie podávané jako záchranná léčba u ca ovaria. HD chemoterapie, vyžadující podporu periferními kmenovými buňkami, navodí sice větší procento léčebných odpovědí, ty však trvají relativně krátce a nevedou k signifikantnímu prodloužení přežití. Je rovněž diskutována otázka intraperitoneální chemoterapie,výsledky provedených studií však nejsou jednoznačné, a proto intraperiotneální chemoterapie až do dokončení probíhajících GOG a evropských studií zůstává experimentální. V současné době rovněž probíhá několik studií hodnotících roli interval debulking surgery, která následuje po chemoterapii DDP/CFA nebo Taxol/DDP.

V únoru 1997 publikuje M. Hill (Royal Marsden Hospital, London, UK) první výsledky léčby pokročilého karcinomu ovaria trojkombinací Taxol (175 mg/m² 3 hod. i.v. inf.) + doxorubicin (50 mg/m² ) + karboplatina (AUC 7).

Je však třeba počítat se skutečností, že v současné době neexistuje kurativní režim pro recidivující ca ovaria a léčba je zaměřena pouze na prodloužení přežití při udržení dobré kvality života. Jestliže u platina resp. paclitaxel senzitivních nemocných máme dnes dobrou šanci na dosažení alespoň takového výsledku, u nemocných refrakterních a rezistentních zatím neexistuje cytostatikum či režim, který by dával větší naději na dosažení léčebné odpovědi. Tyto nemocné tak tvoří prognosticky velmi nepříznivou skupinu. U ní zatím nelze jasně stanovit, zda alternativní režim „weekly” Taxolu nebo zcela nové cytostatikum přinese lepší výsledek.

V současné době pokračuje trial GOG #157, ve kterém jsou pacientky s časným ovariálním karcinomem po kompletním chirurgickém stagingu  léčeny adjuvantní chemoterapií paclitaxel + carboplatina podané v intervalu 21 dní v počtu 3 nebo 6 sérií.

Velká pozornost je stále věnována regionální, tj. intraperitoneální chemoterapii. Z farmakokinetických studií vyplývá, že po intraperitoneální aplikaci cis nebo karboplatiny je celková expozice břišní dutiny 10-20x vyšší než při systémové aplikaci a při užití paclitaxelu dokonce 1000x vyšší. Dosud provedené studie ukazují, že pro rozhodování o vhodnosti i.p. chemoterapie má význam hodnotit nikoliv celkový objem reziduálního tumoru v dutině břišní, ale spíše průměr největšího nádorového uzlu. Pacientky s nádorovými uzly do 2 cm v dokončených studiích evidentně profitovaly z regionální aplikace platinového cytostatika. Zatím bohužel nejsou k dispozici data, která by potvrzovala stejný benefit i při použití paclitaxelu, nicméně teoreticky lze předpokládat, že vzhledem k obrovskému rozdílu mezi expozicí peritoneální dutiny při systémové a intraperitoneální aplikaci, bude u tohoto cytostatika benefit intraperitoneální aplikace značný. Při opakované týdenní i.p. aplikaci paclitaxelu by tak při jeho dlouhém přetrvávání v peritoneální dutině mohlo být dosaženo vysokých hladin cytostatika v dutině břišní trvale po celou dobu léčby. V současné době probíhá řada trialů, které se týkají právě zařazení paclitaxelu v regionální aplikaci do léčby ca ovaria.

Mimořádná pozornost byla chemoterapii ovariálního karcinomu věnována i na 34. zasedání ASCO v květnu 1998 v Los Angeles. Celkem zde na toto téma odeznělo 59 přednášek, přičemž další se chemoterapie ca ovaria dotýkaly okrajově. O postavení paclitaxelu v současné léčbě ovariálního karcinomu svědčí i skutečnost, že mu bylo věnováno celkem 32 příspěvků, zatímco ostatní relativně nová cytostatika byla zmiňována podstatně méně (např. topotecan – 11 přednášek, gemcitabin 6, docetaxel 3, oxaliplatina 3, ifosfamid 3, etoposid 2, lipozomální doxorubicin l atd.). Navíc pak odezněly i dva příspěvky na téma využití paclitaxelu jako radiosenzibilizačního preparátu v konkomitantní chemoradioterapii karcinomu čípku děložního.

Zajímavým příspěvkem byla práce německých onkologů z Kielu ( du Bois et al.), kteří hodnotili toxicitu a efektivitu režimu epirubicin/paclitaxel/karboplatina. Je konstatováno, že zařazením antracyklinů do kombinace Taxol + platina v prvoliniové léčbě lze zvýšit dlouhodobé přežití o  7-l0 %. AGO Study Group zahájila prospektivní randomizovaný trial srovnávající režim TAX/CBDCA s režimem EPIDOX/TAX/CBDCA. Tyto zprávy jsou pro nás o to zajímavější, že gynekologické odd. MOÚ používá režim TAX/ADR/CBDCA již několik let zejména u nemocných s pokročilým endometroidním nebo mezonefroidním karcinomem ovaria. M. Markman a spol. z Cleveland Clinic Cancer Center referují o skupině 13 nemocných s pokročilým a inoperabilním karcinomem ovaria, které podstoupily neoadjuvantní chemoterapii režimem TAX/DDP nebo TAX/CBDCA , při níž bylo dosaženo v 5 případech kompletní remise a v 6 případech parciální remise. Většina nemocných pak podstoupila úspěšně radikální operaci a poté pokračovala v chemoterapii 3-6 cykly ve stejném režimu. Také tyto zkušenosti jsou pro nás velkým povzbuzením, protože metodika i výsledky jsou velmi podobné tomu, jak provádíme u stejných nemocných neoadjuvantní chemoterapii v Masarykově onkologickém ústavu v Brně od června 1996. Do července 1998 jsme takto léčili a operovali 12 žen ( Prakt. gyn. 6/98).

Někteří autoři se opět zabývají intraperitoneální chemoterapií. Padovani (Řím) a spol. podávali u nemocných po (sub)optimálním chirurgickém debulkingu u pacientek se stadiem III ovariálního karcinomu intraperitoneálně paclitaxel v dávce 175 mg/m² a následující den pak CBDCA v dávce pro AUC 5-7. Referují o snadnosti i.p. aplikací i pro ambulantní podání a předběžně i o nadějných výsledcích. Také intraperitoneální aplikace paclitaxelu jsou v MOÚ prováděny již řadu let (Prakt.gyn. 5/97).

Několik prací bylo věnováno také kombinačním režimům obsahujícím paclitaxel, topotecan a cisplatinu. Souhrnně lze říci, že tyto kombinace se ukazují být velmi účinné, avšak pro značnou hematologickou toxicitu je nutná významná podpora pomocí GSF a před zavedením do klinické praxe bude třeba vyčkat výsledků dalších klinických trialů.

Zajímavé jsou i zmínky o dalších kombinačních režimech obsahujících paclitaxel v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu, např. režim paclitaxel + oxaliplatina, paclitaxel + gemcitabin, paclitaxel + ifosfamid, paclitaxel + altretamin atd. Na definitivní výsledky však bude třeba ještě určitý čas počkat.

Komplikovanost léčby karcinomu ovaria vede nutně k potřebě postupovat v jeho terapii podle exaktních pravidel shrnutých v diagnosticko-terapeutických protokolech. Jestliže v minulých letech vznikla na některých pracovištích zabývajících se léčbou karcinomu ovaria v České republice řada protokolů, které se od sebe více či méně odlišovaly, je nyní třeba vytvořit protokol společný, dávající přinejmenším nezávazný návod na jednotný postup v celé republice. Za významný počin v této oblasti lze proto označit iniciativu onkologů  z gynekologicko -porodnické kliniky Fakultní nemocnice Motol, zejména doc. MUDr. L. Roba CSc., kteří zorganizovali v dubnu 1998 pracovní schůzky s účastí většiny onkogynekologů i odborníků příbuzných oborů z celé republiky. Po dlouhých diskuzích pak byly vytvořeny a přijaty návrhy protokolů na léčbu nejvýznamnějších onkogynekologických diagnóz, tedy i karcinomu ovaria. Na základě těchto návrhů vypracoval později doc. Rob jako řešení grantového úkolu MZ návrh na „Standard léčebného plánu“. Záleží nyní na ministerstvu zdravotnictví, odborných společnostech a na přístupu zdravotních pojišťoven, kdy a v jaké podobě budou tyto standardy přijaty , aby se mohly stát obecně akceptovaným východiskem pro léčbu. Dalším krokem by pak měla být opatření, která by vedla k tomu, že léčbu maligních onemocnění u žen by byla oprávněna provádět jen ta pracoviště, která splňují personální i technické předpoklady definované v těchto protokolech a která se těmito standardy řídí. Postupy jiné než standardní by pak měly být omezeny výhradně na klinické studie nebo případy, které z jasně definovaných důvodů vyžadují atypický postup.

Tím by byly vytvořeny alespoň teoretické předpoklady pro to, aby každá nemocná s karcinomem ovaria byla léčena nejefektivnějšími postupy na základě nejnovějších poznatků, aby finanční prostředky byly využity skutečně účelně a aby výsledky léčby prováděné podle stejných zásad mohly být hodnoceny na velkých souborech nemocných.

Literatura 

1.                     Taxol – Clinical Experience in an Outpatient Setting. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, Jan. 1994

2.                     Ozols R.F. et al.: Paclitaxel and Carboplatin in Previously Untreated Patients with Advanced Ovarian Cancer: Preliminary Results and Clinical Experience. Bristol – Myers Squibb Company, Princeton, Jan. 1994

3.                    Ozols R.F.: Carboplatin and Paclitaxel in Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 22,  No 3, Suppl 6, 1995: pp 78-83

4.                    Huinink W.B. et al.: Paclitaxel Plus Carboplatin in the Treatment of Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 22, No 3, Suppl 6, 1995: pp 97-100

5.                     McGuire W.P. et al.: Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV Ovarian Cancer. The New England Journal of Medicine, 334: 1-6 (Jan .4), 1996

6.                   Paclitaxel as a first line chemotherapy agent in the treatment of ovarian cancer. Report to the Development and Evaluation Committee, No 56, June 1996

7.                   Ozols R.F.: Paclitaxel plus carboplatin as first-line treatment for advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1996, Suppl l,  pp 9-12

8.                   Bookman M.A. et al.: Carboplatin and Paclitaxel in Ovarian Carcinoma : A Phase I Study of the Gynecologic Oncology Group. Journal of Clinical Oncology, Vol 14, No 6, 1996: pp 1895 – 1902

9.                   Ozols R.F.: Chemotherapy of Advanced Ovarian Cancer: Current Status and Future Directions. Seminars in Oncology, Vol 24, No l , Suppl 2, 1997: pp 1-9

10.              Hill M. et al.: Taxane/Platinum/Anthracycline Combination Therapy in Advanced Epithelial Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 24, Suppl 2, 1997: pp 34-37

11.              Tropé C. et al.: Current Status of Chemotherapy in Gynecologic Cancer. Seminars in Oncology, Vol 24, No 5, Suppl 15,  1997: pp 1-22

12.              Abu-Rustum N.R. et al.: Salvage Weekly Paclitaxel in Recurrent Ovarian Cancer.Seminars in Oncology, Vol 24, No 5, Suppl 15, 1997: pp 62-67

13.              Piccart M.J.et al.: Is cisplatin-paclitaxel the standard in first-line treatment of advanced ovarian cancer? The EORTC-GCCG, NOCOVA, NCI-C and Scottish intergroup experience. Proceedings of ASCO  Volume 16 1997, abstrakt No 1258

14.              Ozols R.F.: Update of the NCCN Ovarian Cancer Practice Guidelines. Oncology,          Nov 1997, Vol 11, No 11A, pp 95 – 105

15.              Markman M.: Treatment of Recurrent Ovarian Cancer. Bristol-Myers Squibb Oncology Medical Services, Oct. 1997

16.              Thigpen J.T.: Carboplatin vs Cisplatin in the Treatment of Advanced Ovarian Cancer. Bristol-Myers Squibb Oncology Medical Services, Oct. 1997

17.              Bookman M.A.: Chemotherapy Options for Recurrent Ovarian Cancer. Bristol-Myers Squibb Oncology Medical Services, June 1998

18.              Sabbatini P. et al.: Salvage Therapy for Ovarian Cancer. Oncology Vol 12, No 6, June 1998: pp 833-848

19.              McGuire W.P. et al.: Chemotherapy of Advanced Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 25, No 3, 1998: pp 340-348

20.              Markman M.: Intraperitoneal Therapy of Ovarian Cancer. Seminars in Oncology, Vol 25,  No 3, 1998: pp 356-360

21.              du Bois et al.: Epirubicin – Paclitaxel and Carboplatin as First–Line Treatment in Advanced Ovarian Cancer: A Phase I /II Trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group. American Society of Clinical Oncology, 34th Annual Meeting, Los Angeles 1998, Abstract No.1349

22.              Stuart G.et al.: Updated Analysis Shows a Highly Significant Improved Overall Survival for Cisplatin-Paclitaxel as First Line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: Mature Results of the EORTC-GCCG, NOCOVA, NCIC CTG and Scottish Intergroup Trial. American Society of Clinical Oncology, 34th Annual Meeting, Los Angeles, 1998, abstract No. 1394

23.              Chidiac T.A. et al.: Neoadjuvant Chemotherapy for Advanced Epithelial Primary Peritoneal or Ovarian Cancer. American Society of Clinical Oncology, 34th Annual Meeting, Los Angeles, 1998, abstract No. 1402

24.              Tesařík Z.: Chemoterapie v léčbě karcinomu ovaria. Prakt. gyn. 5/97 str. 6 - 16

25.              Tesařík Z.: Výsledky léčby pokročilého ca ovaria na MOÚ Brno. Zkušenosti s Taxolem z let 1994-1998. Prakt. gyn. 6/98 str.7 – 22

MUDr. Zdeněk Tesařík, MUDr. Renata Kalábová , Brno