Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

CIP (CISPLATINA, ISOFOSFAMID, PACLITAXEL) - ÚČINNÁ NEOADJUVANTNÍ LÉČBA LOKÁLNĚ POKROČILÉHO KARCINOMU DĚLOŽNÍHO ČÍPKU

CIP (CISPLATINA, ISOFOSFAMID, PACLITAXEL) – effective neoadjuvant treatment of local recurrent cervical carcinoma

Fínek J., Svoboda T.

Onkologické a radioterapeutické oddělení FN v Plzni

Úvod

Při nepříliš lichotivém pohledu na hodnocení statistiky vývoje morbidity a mortality žen s karcinomem čípku je třeba konstatovat, že přes veškeré možnosti současné léčby, spočívající v sekvenční či konkomitantní radiační a cytostatické léčbě, není doposud patrný posun ke zlepšení výsledků.

Obzvláště ve vyšších, inoperabilních stadiích, je metodou první volby aktinoterapie. Ta se v léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku skládá z kombinace teleterapie a brachyterapie. Jejich vzájemný poměr se liší v závislosti na jednotlivých stadiích onemocnění, přesto je z hlediska získání větší lokální kontroly a nezvyšování rizika postiradiačních komplikací zařazení brachyterapie velmi výhodné.

Základním předpokladem pro takto provedené ozáření je možnost samotného zavedení brachyterapie, kterou umožňují či naopak znemožní anatomické poměry v pánvi. Hlavní roli hraje především velikost čípku, daná jeho průměrem a celkovou nádorovou masou, ne vždy přesně vyjádřitelná pomocí TNM klasifikace, a dále přítomnost zachovaného kanálu hrdla děložního. Jen tak je možno dosáhnout optimální geometrie aplikace.

Bez brachyterapie není možné u inoperabilního nádoru děložního čípku získat lokální kontrolu nad tumorem. Proto jsme se vždy snažili využívat poznatků a výsledků již provedených studií, které by umožnily absolvovat léčbu komplexně, včetně zařazení HDR-BRT i u nemocných s bulky disease čípku ve snaze o zlepšení jejich celkového přežití či dosažení maximálně možné regrese tumoru.

Z tohoto důvodu jsou na našem oddělení rizikové pacientky léčeny konkomitantní, současně podávanou chemoradioterapií, která přináší lepší výsledky, než ozáření samotné. Opomenout však nelze ani výsledky, dosahované zahájením léčby neoadjuvantní chemoterapií, které jsme se u indikovaných nemocných s bulky disease rozhodli ověřit na našem pracovišti.

V posledním roce nás zaujaly výsledky studie dr. Colombo z Milána, týkající se zařazení neoadjuvantní chemoterapie do léčby lokálně pokročilých karcinomů čípku všech stadií.

Jedná se o velmi účinné schéma v kombinaci CIP (cisplatina, isofosfamid, paclitaxel). Povzbudivé výsledky II. fáze této klinické studie (viz dále) byly prezentovány na konferenci ASCO v Denveru v květnu 1997.

Práce prezentovaná italskou skupinou nás motivovala k využití schématu u našich pacientek, u kterých jsme s ohledem na lokální pokročilost nádoru nemohli léčit brachyterapií bez předchozího zmenšení rozsahu nádorového postižení, které by zajistilo podmínky vhodné k zavedení uterovaginální aplikace.

Pacienti a metody

V současnosti můžeme hodnotit (s ohledem na krátký odstup od prezentace této studie) 2 již odléčené pacientky, další 2 jsou nyní průběžně léčeny. Naše zkušenosti jsou zatím poměrně povzbudivé.

Schéma CIP:

Cisplatina             50 mg/m²                                       1. den

Ifosfamid             5000 mg/m²                                               24 hod. 1. den

Paclitaxel (Taxol)         175 mg/m²                                                 3 hod.1. den

Mesna                  6 mg/m²                              36 hod.

Obě nemocné, ve věku 53 a 44 let, měly histologicky ověřený dlaždicobuněčný karcinom čípku grade 2, obě klasifikovány jako T3bNxM0. Průměr čípku byl v prvém případě 6 cm, ve druhém 10 cm, parametria byla oboustranně infiltrována ke stěně pánevní. U druhé, mladší pacientky, přecházel původně exofyt na klenby poševní.

První nemocná absolvovala 2 série uvedené neoadjuvantní chemoterapie, vzhledem k postižení renálních funkcí pouze s Cykloplatinou v dávce 150 mg/m² i.v. 1. den místo Cisplatiny. Následně byla nemocná léčena konkomitantní chemoradioterapií následujícím způsobem:

Mitomycin C                10 mg/m²                               1. den

5-Fluorouracil         1000 mg/m²                        i.v.kont./24 hod. 2.-5. den v 1. a 5. týdnu současně s TRT pánevní lymfatiky 18 MeV fotonovým svazkem do dávky 50,4 Gy v referenčním bodě s minimální dávkou v tumoru větší nebo rovnou 95 % dávky ordinované v tomto bodě a s centrálním blokem od 39,6 Gy.

Průběžně provedeny 3 frakce HDR-BRT Ir¹⁹² dávkou 7 Gy/A, vždy po týdnu.

Druhá nemocná zahájila léčbu uterovaginální aplikací HDR-BRT dávkou 7 Gy/A pro silné krvácení.

Následně proběhla aplikace neoadjuvantní chemoterapie CIP podle uvedeného schématu, rovněž s Cykloplatinou, 3 sériemi ve stejném dávkování.

Léčbu jsme zakončili samostatným ozářením - teleterapie pánevní lymfatiky stejným svazkem 18 MeV do 46,8 Ty (specifikace dávky stejná jako u nemocné předchozí) s centrálním vykrytím od 39,6 Gy. V průběhu zevního ozáření proběhla opět HDR-BRT zbylými dvěma frakcemi po 7 Gy/A.

Tolerance a výsledky

Tolerance léčby byla u obou nemocných velice dobrá. U první z nich jsme po obou sériích zjistili neutropenii 3. st., která se při standardní podpůrné léčbě bez růstových faktorů spontánně upravila, u druhé byla pouze po I. cyklu, a to 1. stupně. U obou nemocných došlo k elevaci transamináz I. stupně, žádné jiné výraznější vedlejší komplikace jsme nezaznamenali.

Výsledky

U první nemocné bylo dosaženo parciální regrese se zmenšením průměru čípku na 3,5 cm, přetrvávala pouze infiltrace pravých parametrií.

Rovněž u druhé pacientky jsme dosáhli významné klinické odpovědi ve formě parciální regrese se zmenšením průměru čípku z 10 cm na 4 cm, byl zřejmý kanál hrdla a parametria byla jen lehce fibrózní.

Obě nemocné jsou nyní v odstupu pěti, resp. dvou měsíců od kompletního dokončení kombinované léčby zcela bez potíží a při gynekologickým vyšetření bez průkazu nádorového onemocnění. Rovněž další nemocné zatím absolvují chemoterapii bez problémů.

Diskuse

Charakteristika studie dr. Colombo:

Z 22 zařazených nemocných žen s lokálně pokročilým a histologicky verifikovaným spinocelulárním karcinomem čípku bez předchozího předléčení chemo- či radioterapií (11 ve stadiu IB, 4 v IIA, 3 v IIB a 4 se stadiem IIIB onemocnění), s průměrným věkem 46 let (rozmezí 27 - 71 let) bylo dle závěrů možno hodnotit 15 odpovědí. 2 pacientky během terapie progredovaly, dalších 13 dosáhlo objektivní odpovědi - 8 parciálních a 5 kompletních regresí. Po provedení radikální hysterektomie s lymfadenektomií byla patologická kompletní regrese zjištěna u 3 a patologická parciální regrese u 10 pacientů, z nichž u 4 byl nalezen pouze mikroinvasivní nebo in situ tumor.

Toxicita uvedeného režimu byla ve studii následující:

neutropenie           3-4 st. v 60 %

trombocytopenie  3-4 st. ve 20 %

anemie                  2-3 st. ve 45 %

mírná neuropatie v 1 případě, anorexie u 7 a mukositida u 3 pacientů.

Uvedené komplikace si nevyžádaly odklad další léčby.

Od použití schématu CIP v léčbě lokálně pokročilých karcinomů děložního čípku jsme očekávali především zmenšení nádorové infiltrace při bulky postižení, které by následně umožnilo provedení brachyterapeutické aplikace za výhodných geometrických podmínek. Tím lze vytvořit optimální plán rozložení dávky, která s dostatečným lemem a homogenně obkrouží a prozáří oblast nádoru. Vzhledem ke kvalitní kombinované léčbě, jež by bez předléčení touto chemoterapií nebyla zřejmě proveditelná, lze očekávat zlepšení a prodloužení léčebných odpovědí, a tím i kvality života takto léčených pacientek. K otázce eventuálního prodloužení přežívání se dosud nelze vyjádřit.

Závěr

V souladu s uvedenou prací, se nám schéma neoadjuvantní léčby CIP plně osvědčilo. Toxicita byla poměrně nízká, rychle došlo ke spontánní úpravě hodnot krevního obrazu. Nebylo nutno léčbu přerušovat ani odkládat. Následně nemocné bez problémů tolerovaly i radikální aktinoterapii, ať již samostatnou, nebo v kombinaci se současně podávanou chemoterapií v průběhu ozáření. Lze také očekávat, že u nižších stadií onemocnění, např. IB, by bylo možno snáze provést operační řešení.

Vzhledem k dosud nedokončeným studiím s využitím této léčby a při nízkém počtu zařazených pacientek nelze činit jednoznačná doporučení k jejímu běžnému užití, zdá se však, že by mohla představovat další možnost pro zlepšení výsledků léčby tohoto onemocnění.

Přednáška přednesená na XVIII. Kaňkových pražských onkologických dnech 1.12.1997