Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

VÝZNAM ANTIMIKROBIÁLNÍ PROFYLAXE AMOXICILINEM S KYSELINOU KLAVULANOVOU V GYNEKOLOGICKÉ OPERATIVĚ

The importance of antimicrobial prophylaxis by amoxicilin with the clavulanic acid in the gynecological surgery

M. Mára1, J. Živný1, A. Jedličková2, Z. Fučíková1,

J. Dohnalová3

1II. gynek.-porod. klinika 1.LF UK a VFN v Praze

2Mikrobiologický ústav - Antibiotické středisko 1.LF UK a VFN v Praze

3Fysiologický ústav 1.LF UK v Praze

Souhrn

Infekční zánětlivé komplikace v gynekologické operativě představují stále závažný problém. Účinnou možností jak jim předcházet se v posledních letech jeví antibiotická profylaxe. Početné literární údaje o tomto problému jsou však v mnohém rozporuplné.

V naší studii jsme chtěli dokázat racionalitu a výhody krátkodobého použití širokospektrého antibiotika, jako protiinfekční profylaxe, v gynekologické operativě. Do studie jsme zahrnuli celkem 153 pacientek, přijatých na II. gynekologicko - porodnickou kliniku 1.LF UK a VFN v Praze k abdominální či vaginální hysterektomii a náhodně je rozdělili do dvou porovnatelných skupin. Ve skupině A bylo 53 pacientkám podána profylaxe preparátem Augmentin (kombinace amoxycilinu s kyselinou klavulanovou) ve dvou dávkách i.v. Kontrolní skupina K, složená ze 100 žen, zůstala bez profylaxe. Prokázali jsme statisticky významnou redukci pooperační infekční morbidity (z 35 na 11,5%), ranných infekčních komplikací (z 11 na 3,8%) i febrilní morbidity (z 31 na 5,6%). Bakteriologické výsledky potvrdily vhodnost použití Augmentinu při gyn. operacích pro jeho dobrou citlivost na nejčastější patogeny danné oblasti.

Krátkodobou antimikrobiální profylaxi Augmentinem v gynekologické operativě můžeme označit za bezpečnou, výhodnou a spolehlivou.

Úvod

Antibiotická profylaxe pooperačního zánětu je definovaná jako krátkodobá aplikace širokospektrého antimikrobiálního farmaka podaného s úvodem do anestezie. Od úvodních BURKEHO (3) prací před 30 lety se metodika profylaxe postupně měnila. Dnes se preferuje krátkodobost až k tzv. "single-dose prophylaxis" (jednoduchost a spolehlivost doložená literárními údaji, snížení rizika ovlivnění přirozené endogenní flory, indukce selektivní resistence, alergie i toxicity - 1,7,8,12,15,22) a intravenózní podání antibiotika. Zvolený preparát by pak měl být širokospektrý, baktericidní, málo toxický či alergizující, cenově dostupný, s vhodnými farmakokinetickými vlastnostmi. Cílenost jeho použití by měla vyplývat z dobré znalosti globálního spektra v úvahu připadajících mikroorganismů i aktuální epidemiologické situace ve spolupráci s antibiotickým střediskem regionu. Vyhnout se doporučuje vzácným a tak zvaným rezervním antibiotikům, které se ponechávají pro eventuelní léčbu (cefalosporiny III.generace, některé aminoglykosidy aj.) (19). Užití kombinací antibiotik k profylaxi je zatlačováno používáním jediného zvoleného léku (5,23).

Výběr konkrétního preparátu není jednoznačný. Liší a musí se lišit obor od oboru, pracoviště od pracoviště. Pro velké gynekologické operace se nejčastěji doporučují cefalosporiny I. a II.generace (8,12,15,16,17), cefazolin je podle mnohých lékem volby (18,21). Často používané jsou i aminopeniciliny kombinované s inhibitorem beta-laktamáz, které jsou v gynekologii vhodné pro svoje spektrum účinku (časté zastoupení beta-laktamáz produkujících bakterií v ženském genitálu), snášenlivost a dobré dosavadní klinické zkušenosti (2,4,13,14,20,21,24). Jiní používají nitroimidazoly, Piperacilin, Ciprofloxacin, aminoglykosidy, Klindamycin či různé dvou až trojkombinace. Řada komparativních studií neprokazuje výrazné rozdíly mezi četnými doporučovanými farmaky (12).

Při vědomí existující rozsáhlé literatury o daném problému, ale i četných kontraverzí, jsme si chtěli ověřit efektivitu a potřebnost antibiotické profylaxe na našem pracovišti, včetně zhodnocení naší epidemiologické situace ve spolupráci s Antibiotickým centrem VFN. Toto je ostatně každému centru, které chce s profylaxí pracovat doporučováno i v literatuře (9).

Klinický soubor a metodika

K profylaxi jsme vybrali preparát Augmentin (připravila poprvé firma Beecham v roce 1979), kombinaci amoxicilinu s kyselinou klavulanovou v poměru 5:1. Jedná se o širokospektrý peniclin kombinovaný s inhibitorem beta-laktamáz, užívaný jako účinná monoprofylaxe v celé oblasti chirurgie včetně gynekologie (1,2,4,10,20,21,24). Obě látky mají podobnou farmakokinetiku (sérový poločas amoxicilinu je 1,1-1,4 hodiny, klavulanátu 0,9-1,2 hodiny) a jsou vhodné pro parenterální i perorální aplikaci. Praktická netoxicita kombinace, velmi dobrá tolerance a široký záběr antimikriobiálního působení (grampozitivní bakterie včetně entrokoků, většina gramnegativů včetně klebsiel a proteů, anaerobní mikroby včetně větší části kmenů Bacteroides sp.) dávají nejrůznější možnosti použití včetně profylaxe pooperačního zánětu (6). Studie probíhala po dobu 16 měsíců v letech 1994-5. 164 žen přijatých na II.gyn. -por. kliniku k elektivní abdiminální či vaginální hysterektomii bylo náhodně rozděleno do dvou skupin :

1. skupina "A" (Augmentin) - 53 operantek. Pacientkám bylo aplikováno s úvodem do anestezie 1,2 g Augmentinu i.v. Druhá, stejná, dávka pak za 8 hodin. Celková cena 2x160 Kč = 320 Kč.

2. skupina "K" (Kontrola) - 100 žen bez profylaxe.

Podmínkou zařazení do studie byla negativní alergická anamnéza na peniciliny, žádná antibiotická terapie měsíc před operací, nepřítomnost autoimunitních chorob a s nimi spojené imunosupresivní terapie, nepřítomnost srdečních vad a tedy nutnosti specifické profylaxe bakteriální endokarditidy. Z těchto důvodů bylo vyřazeno 11 pacientek.

Představení souborů

Obě skupiny se navzájem významně nelišily v demografických parametrech, chronické interní morbiditě, operačních diagnózách ani v poměrném zastoupení typů operací. Průměrný věk operantek byl 49,8 roku ve skupině "A" a 50,9 roku ve skupině "K", podobné bylo i zastoupení postmenopausálních pacientek v obou skupinách ("A" - 34%, "K" - 38%). Průměrná váha pacientek byla 69,9 kg ve skupině "A", respektive 69,8 kg ve skupině kontrolní. Z chronických onemocnění byla nejčastěji zastoupena ischemická choroba srdeční, hypertenze, diabetes mellitus,varixy dolních končetin a obezita. Nejčastější operační indikací byl uterus myomatosus (v necelých 50% u obou skupin), dále pak endometriosa, atypická hyperplasie endometria, benigní tumory adnex, recidivující dysfunkční metrorhagie, descensus uteri et parietum vaginae, dysplasie cervixu až CIS. Nejčastějším typem operace byla abdominální hysterektomie (s či bez adnexektomie) a to v 88% ve skupině "A", v 82% ve skupině "K". U ostatních pacientek byla provedena hysterektomie vaginální. Pro dobrou porovnatelnost výsledků profylaxe jsme do studie nezahrnuli onkogynekologické, urogynekologické ani jiné gynekologické operace.

U jednotlivých pacientek jsme sledovali více parametrů pooperačního průběhu, neboť ten může být ovlivňován celou řadou faktorů. Snažili jsme si jasně definovat jednotlivé parametry a tím se vyvarovat chyb, vyplývajících z nejednoznačné interpretace výsledků, s kterou se lze často setkat v literatuře.

Až na základě komplexní analýzy všech parametrů jsme mohli porovnat obě skupiny a učinit tak závěry o efektivitě námi zvoleného schematu antimikrobiální profylaxe. Pro statistické vyhodnocení kvalitativních parametrů byl použit test chí kvadrát, pro vyhodnocení kvantitativních ukazatelů byla užita analýza rozptylu (ANOVA) s opakovanými měřeními a dvourozměrná, Friedmanův test, Dunettův test a t-test (BMDP statistical software, University of California, Pecos).

Sledovali jsme :

1) krevní obraz operantek nultý (odběr ráno v den operace) a 4. pooperační den. Zajímali nás zde zvláště koncentrace hemoglobinu, počet leukocytů a na základě rozboru dynamiky leukocytů poté počet pacientek s významným (alespoň dvojnásobným) zvýšením počtu leukocytů.

2) průměrnou denní teplotu (stanovenou na základě čtyř měření denně nultý až sedmý poperační den).

3) febrilní morbiditu, kterou jsme definovali jako teploty nad 38 C či přetrvávající subfebrilie více než 2 pooperační dny.

4) infekční morbiditu celkem, včetně pooperační uroinfekce.

5) ranné komplikace celkem, včetně seromů, pahýlových infiltrátů, malých dehiscencí operační rány apod.

6) ranné infekční komplikace, včetně zastoupení těch, které si vyžádaly chirurgický zákrok ( resutura, evakuace a drenáž abscesu, zinfikovaného hematomu apod.).

7) jakékoliv jiné pooperační komplikace, včetně pozdního nástupu peristaltiky, počtu pacientek s nutností podat transfuzi, aj.

8) nutnost terapeutického nasazení dalšího antibiotika (podávalo se zpravidla jiné než Augmentin).

9) délku pooperační hospitalizace, včetně počtu pacientek s delší než dvanáctidenní hospitalizací

10) počet pacientek s naprosto nekomplikovaným pooperačním průběhěm.

11) výsledky mikrobiologických vyšetření (kultivace z hrdla a pochvy nultý den a z poševního pahýlu 4. pooperační den, kultivační vyšetření moče nultý a 4. pooperační den).

Výsledky

Nejprve souhrnné výsledky pro oba typy operací

dohromady.

1) V koncentracích hemoglobinu před a po operaci jsme nezjistili významné rozdíly mezi oběma skupinami. Pro těžkou anémii ( koncentrace hemoglobinu pod 90 g/l, hematokrit méně než 25%) či větší perioperační krevní ztrátu jsme podali transfuzi v 8,7% ve skupině "A", v 11% v kontrolní skupině. ni tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Neprokázali jsme vztah mezi těžkou anemií a četností pooperační infekce.

Nebylo významného rozdílu mezi výchozím počtem leukocytů u obou skupin. Pooperační průměrné hodnoty leukocytů byly ve skupině s profylaxí signifikantně nizší ( p= 0,0017) oproti skupině kontrolní (tab.1)

Diference průměrných hodnot leukocytů 4. pooperační den oproti předoperačnímu stavu ( LEU 4.den - LEU 0.den) byla ve skupině "A" minus 0,9, zatímco plus 2,3 ve skupině "K", tedy statisticky významně ve prospěch skupiny s Augmentinem ( p= 0,0001) - viz. tab.1.

Zdvojení či zvícenásobení počtu leukocytů u jednotlivých operantek 4. pooperační den oproti dnu nultému ( tedy dynamika leukocytů, jakožto kvalitativní statistický parametr) jsme zaznamenali u "A" pouze v 3,8%, zatímco v 31% ve skupině "K" (p= 0,0001) - viz. tab.1.

 Tabulka 1.

Dynamika leukocytů jako markeru infekce

_____________________________________________________________

               Skupina  aritmet.průměr   SEM  ANOVA   AxK

_____________________________________________________________

Počet leukocytů    A       8,9          0,6   0,0247   0,0217

před operací       K       7,3          0,3     *        +

(LEU 0)

_____________________________________________________________

Počet leukocytů    A       8,0          0,4   0,0037   0,0017

4. den po oper.    K       9,6          0,3      **      **

(LEU 4)

_____________________________________________________________

Rozdíl v počtu     A     - 0,9          0,6   0,0000   0,0000

leukocytů          K     + 2,3          0,3     ****     ****

(LEU 4 - LEU 0)

_____________________________________________________________

               Skupina     n      %        stat. významnost

_____________________________________________________________

Významné           A       2     3,8         ch = 21,88

zvýšení            K       31    31,0         p = 0,0000

leukocytů                                   ****

_____________________________________________________________

Vysvětlivky: SEM - střední chyba průměru (standart error of the mean), ANOVA- analýza rozptylu testující, zda se sledované kvantitativní parametry liší v obou uvažovaných skupinách, AxK vzájemné porovnání obou skupin t - testem, ch chí - kvadrát, p hladina statistické významnosti, n počet pacientek (pro danný kvalitativní parametr)

2) Sledování průměrných denních teplot nepřineslo významné rozdíly mezi oběma skupinami.

3) Febrilní morbidita ( tedy teplota jako kvantitativní parametr, tj. % pacientek s febriliemi v pooperačním průběhu) byla výrazně nizší ve skupině "A" (5,7%) než u "K" (31%) na hladině významnosti p= 0,0003 (tab.2).

4) Redukce infekční morbidity z 35% v kontrolní skupině na 11,3% u "A" byla rovněž jednoznačná (p= 0,0053) - viz.tab.2.

5) Ve skupině s profylaxí (5,7%) se vyskytlo významně méně ranných komplikací celkem než v kontrolní skupině (20%) - viz.tab.2.

6) Ranné infekční komplikace se při profylaxi Augmentinem podařilo snížit z 12% ("K") na 3,8% ("A") - p=0,0717 (tab.2).

Ve skupině "A" nebylo potřeba dodatečné chirurgické revize pro rannou komplikaci oproti čtyřem případům ve skupině kontrolní.

7) Neshledali jsme žádný rozdíl v procentu jiných ( neinfekčních) komplikací.

8) Četnost případů nutného terapeutického nasazení dalšího antibiotika pro pooperační infekční komplikaci byla ve shodě s výše uvedenými výsledky nizší ve skupině "A" (5,7%) než u "K" (40%) - viz.tab.2.

9) Při porovnání počtu pacientek s delší než dvanáctidenní pooperační hospitalizací jsme neprokázali statisticky signifikantní rozdíl (20,4% u "A", 26,3% u "K").

10) Ve skupině s profylaxí mělo 79,2% žen zcela nekomplikovaný pooperační průběh, oproti 50% u "K" ( p= 0,0003) - viz.tab.2.

Tabulka 2

Charakteristika pooperačního průběhu

_____________________________________________________________

          skupina   n   %       statistická významnost

_____________________________________________________________

Febrilní     A      3   5,7         ch = 16,39

morbidita    K     31   31,0         p = 0,0003 ***

_____________________________________________________________

Infekční     A      6   11,3        ch = 10,48

morbidita    K     35   35,0         p = 0,0053 **

____________________________________________________________

Ranné        A      3    5,7        ch = 10,23

komplikace   K     20   20,0         p = 0,0060 **

celkem

____________________________________________________________

Ranné        A      2    3,8        ch = 5,27

infekční     K     12    12,0        p = 0,0717 +

komplikace

____________________________________________________________

Nutnost      A      3     5,7       ch = 20,53

dalšího      K     40    40,0        p = 0,00001 ****

antibiotika

____________________________________________________________

Nekomplikovaný A   42    79,2        ch = 16,02

pooperační     K   50    50,0         p = 0,0003 ***

průběh

____________________________________________________________

Vysvětlivky : n počet pacientek (pro danný kvalitativní parametr), ch chí-kvadrát, p- hladina statistické významnosti (- nevýznamný rozdíl, + málo významný rozdíl na hladině význ. 0,10, * významný rozdíl na hladině význ. 0,05, ** významný rozdíl na hladině význ. 0,01 *** významný rozdíl na hladině význ. 0,001 **** významný rozdíl na hladině význ. 0,0001)

11) Z předoperačního kultivačního vyšetření z hrdla děložního a pochvy jsme nejčastěji prokázali v obou skupinách z grampozitivních bakterií enterokoky, méně již streptokoky skupiny B a Staphylococcus epidermidis, z gramnegativních E.coli, z anaerobů pak Peptostreptococcus sp. a Bacteroides fragilis. Stran případného vlivu podaného antibiotika na změnu poševní flory jsme zjistili mírný úbytek grampozitivních bakterií včetně enterokoků, anaerobů včetně Bacteroides fragilis a mírný nárůst gramnegativních. V kontrolní skupině nedošlo k výrazným změnám.

Při vyšetření citlivosti nejčastěji zastoupených agens na Augmentin jsme zjistili předpokládanou dobrou citlivost grampozitivů včetně 100% citlivosti enterokoka a dobrou citlivost E.coli (včetně E.coli haemolyticus) i Protea.

Citlivost klebsiel byla pouze 50% a dle očekávání byly resistentní pseudomonády, enterobakterie a acinetobakterie. Z anaerobních byly výborně citliví peptostreptokoky i bakteroidy (tab.3).

T a b u l k a 3.

Nejčastěji vykultivované bakterie a jejich citlivost

 _____________________________________________________________

Nejčastěji zachycené bakterie      Citlivost na Augmentin z poševního pahýlu (%)

4. den po hysterektomii

______________________________________________________________

Streptococcus faecalis       100

Streptococcus skupiny B    100

Staphylococcus epidermidis  100

Escherichia coli  100

Escherichia coli haemolyticus   100

Klebsiella pneumoniae    50

Proteus sp.                        100

Pseudomonas aeruginosa        0

Peptostreptococcus sp.                        100

Bacteroides fragilis  99

_____________________________________________________________

Pooperační kultivace moče potvrdila očekávanou převahu E.coli, v menším množství přítomnost Str.faecalis a Staphylococcus epidermidis.

Zaznamenali jsme relativně malé množství případů pooperační močové infekce ( "A" 5,7%, "K" 4,0% - statisticky nevýznamné). Očekávaný byl vysoký výskyt asymptomatické bakteriurie (okolo 20% v obou skupinách).

Všechny uvedené parametry jsme hodnotili také odděleně, pro abdominální a vaginální operace zvlášť. V rozsáhlejší skupině abdominálních hysterektomií jsou výsledky obdobné. Malý rozdíl je v hodnocení ranných infekčních komplikací, kde je statistická významnost redukce těchto komplikací Augmentinem výraznější ( 4,3% u "A", 13,4% u "K", p= 0,05) u abdominální operativy než při hodnocení operací celkem. Při hodnocení výsledků pro vaginální hysterektomie zvlášť jsme bohužel nemohli učinit validní, statisticky podložené závěry pro jejich malé zastoupení v obou souborech.

Diskuse

Všechny stěžejní ukazatele (infekční i febrilní nemocnost, ranné infekční komplikace, nutnost terapeutického nasazení antibiotika), hodnotící pooperační průběh ve vztahu k eventuelní infekční komplikaci, jednoznačně ukázaly prospěšnost profylaxe Augmentinem. Námi dosažená čísla se většinou shodují s údaji v literatuře (4,21,24), i když výsledky bývají nejednotné vzhledem k nepřesnému definování základních pojmů. Parametry jako infekční pooperační nemocnost, ranné infekční komplikace a zvláště pak febrilní morbidita si autoři vykládají různě a velkou roli zde může hrát subjektivita hodnocení.

Sledování teploty v pooperačním průběhu je v klinice samozřejmé, jednoduché a nezastupitelné. Při vědeckém zkoumání pooperačního průběhu stran možné infekce se však teplotní křivky, teplotní denní průměry, nejrůznější teplotní skore a indexy jakožto marker infekce jeví jako matoucí a zavádějící. Sledování dynamiky leukocytů a sérových raektantů akutní fáze přinese podle našeho názoru přesnější informaci.

Patrně spíše vzhledem k provozně-organizačním důvodům jsme neprokázali očekávaný pozitivní vliv antibiotické profylaxe na zkrácení doby pooperační hospitalizace. Naopak podle očekávání se nepotvrdil vztah této profylaxe k pooperačnímu zánětu močových cest. Počet těchto komplikací v naší studii však nebyl velký. Na základě našich zkušeností, specifická profylaxe pooperační uroinfekce v gynekologii, jak ji doporučují někteří autoři (11), není nezbytná.

Stěžejní otázkou antimikrobiální profylaxe v gynekologické operativě je její indikace a případné plošné používání. Podle našich výsledků a zkušeností se kloníme spíše pro důkladný výběr vhodných pacientek k profylaxi.

Chronická interní morbidita (především diabetes), obezita, nikotinismus, anamnéza endometriosy či pánevní zánětlivé nemoci a tedy očekávání rozsáhlých adhesí v pánvi, relaparotomie, nizší socioekonomický status a další rizika pro pooperační průběh a hojení rány jsou jasným důvodem k podání vhodné profylaxe. Konsensus panuje v otázce vaginální hysterektomie, kde literatura považuje profylaxi za obligatorní. Je jasné, že každé pracoviště na základě svých problémů s pooperační infekcí vlastní epidemiologické situace, se k těmto doporučením bude stavět individuelně.

Závěr

Pro rozsáhlé, avšak rozporuplné litarární údaje o antimikrobiální profylaxi při velkých gynekologických operacích, jsme ověřovali její prospěšnost na naší klinice. Profylaxe preparátem Augmentin signifikantně snížila pooperační infekční morbiditu i ranné infekční pooperační komplikace a významně zvýšila počet pacientů s hladkým pooperačním průběhem. Správně prováděná, uvážená, ale vcelku velkoryse indikovaná, antibiotická profylaxe je nedílnou součástí moderní gynekologické operativy a její klady jednoznačně převažují nad riziky.

Literatura 1. Bates, T., Roberts, J. V. et al.: A randomized trial of one versus three doses of Augmentin as wound prophylaxis in at risk abdominal surgery. Postgrad. Med. J., 68, 1992, s.811-816 2. Brown, E. M., Depares, J. et al.: Amoxicillin -clavulanic acid (Augmentin) versus metronidazole as prophylaxis in hysterectomy: a prospective, randomized clinical trial. Gr. J. Obstet. Gynecol., 95, 1988, s.286-293 3. Burke,J.F.: The effective period of preventive antibiotic action in experimental incision and dermal lesions. Surgery, 50, 1961, s.161-168 4. Davey,P.G. et al.: The cost -effectiveness of Amoxicillin /Clavulanic acid as antibacterial prophylaxis in abdominal and gynaecological surgery. Pharmaco Economics, 7, 1995, s.347-356 5. Gilstrup, L. C. et al.: Prophylactic antibiotics for caesarean section and surgical procedures. J. Reprod. Med., 33 , 1988, Suppl.6, s.588-590 6. Hejzlar, M.: Antibiotika v praxi. Praha, Galén, 1995, s.69-72 7. Hemsell, D. L.: Prophylactic antibiotics in gynaecologic and obstetric surgery. Rev. Infect. Dis., 13, 1991, Suppl.10, s.821-841 8. Hirsch, H. A.: Perioperative antibiotikaprophylaxie. Gynakologe, 26, 1993, s.1-79. Houang, E. T.: Antibiotic prophylaxis in hysterectomy and induced abortion. Drugs, 41, 1991, s.19-37 10. Janknegt,R., Schepers,J.P. et al.: Antimicrobial prophylaxis in hysterectomies: A double-blind, randomized comparative study of a single dose of piperacillin (2g) versus a single dose of amoxicillin -clavulanic acid (2,2g). Infection, 21, 1993, s.214-219 11. Kingdom, J. C. P. et al.: Postoperative urinary tract infection in gynaecology: implications for an antibiotic prophylaxis policy. Obstet. Gynecol., 76, 1990, s.636-638 12. Koleta,F.: Infekce a zánět v gynekologii a porodnictví. Praha, Grada publishing, 1995, s.73-81 13. Krige,J.E.J., Isaacs,S. et al.: Prospective, randomized study comparing Amoxicillin-clavulanic acid and Cefamandole for the prevention of wound infection on high-risk patients undergoing elective biliary surgery. J. of Hospit. Infection, 22, 1992, Suppl.A, s.33-41 14. Lochmann,O.: Terapie a profylaxe infekčních komplikací v gynekologii. Gynekolog, 4, 1995, s.9 15. Osborne,N.G.: Antibiotic prophylaxis in gynecologic surgery. J. Gyn. Surgery, 5, 1989, s.221-224 16. Page, C. P. et al.: Antibiotic prophylaxis for surgical wounds. Arch. Surg., 128, 1993, s.79-88 17. Pavlík,V.: Profylaktické podávání antibiotik v gynekologii a porodnictví. Čs.gynek., 53, 1988, s.681-685 18. Stiver, H. G. et al.: Randomized, double-blind comparison of the efficacies, costs and vaginal flora alterations with single-dose ceftriaxone and multidose cefazoline prophylaxis in vaginal hysterectomy. Antimicrob. Agents Chemother., 34, 1990, s.1194-1197 19. Špaček,J., Tošner,J.: Antibiotická profylaxe u císařského řezu - současný stav a možnosti. Gynekolog, 3, 1994, s.131-132 20. Šuška,P., Holomáň,K., Blaško,P., Stenová,I.: Profylaktické podávanie Augmentinu v gynekologickej operatíve. Prakt. gyn., 2, 1995, s.131-133 21. Tanos,V., Rojansky,N.: Prophylactic antibiotics in abdominal hysterectomy. J. Am. Coll. Surg., 179, 1994, s.593-600 22. Turano,A.: New clinical data on the prophylaxis of infections in abdominal, gynecologic and urologic surgery. Multicenter Study Group. Am. J. Surg., 164, 1992, Suppl.6A, s.16S-20S 23. Vyhnánek,F., Lochmann,O.: Taktika antimikrobiální profylaxe v chirurgii. Rozhledy v chirurgii, 74, 1995, s.113-115 24. Wilson, A. P. R. et al.: A meta-analysis of the use of the amoxicillin-clavulanic acid in surgical prophylaxis. J. Hosp. Infect., 22, 1992, Suppl.A, s.9-21