Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

8. MEZINÁRODNÍ KONGRES O MENOPAUZE SYDNEY, AUSTRÁLIE 3.- 7. 11. 1996 - II. část

8th International Congress on Menopause, Sydney, Australia IInd part.

T. Rešlová

Gynek. porod. klinika LF UK a FN, Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc

V prvním čísle Gynekologa v roce 1997 byly publikovány nejdůležitější práce přednesené na 8. mezinárodním kongresu o menopauze v Sydney, zabývající se osteoporózou, vlivem HRT na kardiovaskulární systém a častečně i prsní tkáň. Problematice prsu se věnovaly i další práce.

Hormonální substituční léčba a karcinom prsu

B. S. Hulka (USA)

Hormonálně zprostředkované endogenní faktory ovlivňují riziko vývoje karcinomu prsu. Je zřejmé snížení rizika u žen, které prodělaly bilaterální ovarektomii v časném věku. Riziko stoupá při časné menarche, pozdní menopauze, nuliparitě, nebo vyšším věku prvního těhotenství. Obezita postmenopauzálních žen snad riziko zvyšuje, prodloužená laktace snižuje. Celková expozice k endogenním estrogenům společně s progestiny během života poskytuje jednotnou teorii k vysvětlení uvedených pozorování.

Ve studiích s HRT je při dlouhodobé aplikaci samotných estrogenů relativní riziko (RR) pro karcinom prsu 1,3 -1,5. U žen s benigním proliferačním onemocněním prsu nebo se zatíženou rodinnou anamnézou může být RR vyšší. Nové jsou údaje z velké studie prováděné v USA, kde bylo RR u žen léčených estrogeny 1,3 a při doplnění progestiny 1,4. U skupiny žen 60-64 letých se riziko zvýšilo na 1,7 pokud trvala léčba alespoň 5 let. Při vysoké základní hodnotě RR ve vyšších věkových skupinách má zvýšení rizika o 70% u této věkové kategorie značný vliv na celkový počet karcinomů prsu.

Užívání progestinů a karcinom prsu

R. Sitruk-Ware (Monako)

Prospěch dlouhodobé HRT je zřejmý. K jasně prokázaným rizikům ERT patří zvýšení incidence endometriální hyperplazie a karcinomu. Z tohoto hlediska je při délce aplikace 10-12 dnů v měsíci úloha progestinů v HRT zřejmá.

Z epidemiologických studií, které uvádějí tendenci ke zvýšení rizika vývoje karcinomu prsu při dlouhodobém užívání HRT, je vliv progestinů na mléčnou žlázu sporný. Rozdíl mezi ženami s HRT a ERT není statisticky významý.

Dlouhodobé sledování skupiny francouzských premenopauzálních žen, které užívaly vysoké dávky progestinů v léčbě benigních onemocnění prsu ukázalo trend ke snížení rizika při podávání 19- norsteroidů. V experimentu vedly progestiny ke snížení proliferace buněk karcinomu prsu, ale z klinických studií je zřejmé zvýšení buněčné proliferace během luteální fáze v prsu mladých, zdravých žen. Protože počet apoptotických buněk v luteální fázi převyšuje vzestup buněčné proliferace, předpokládá se uplatnění mechanismů nitrobuněčné regulace.

Podobně se zvyšuje apoptóza v buňkách prsu vystaveného vlivu různých progestinů. Působivé jsou především údaje o zvýšené incidenci karcinomů prsu v USA, kde během posledních 20 let bylo podávání progestinů spíše nižší. S tím kontrastuje méně dramatické zvýšení incidence ve Francii, kde se u perimenopauzálních žen užívaly progestiny podstatně více a ve vyšších dávkách. Uvedené argumenty jsou obranou progestinů v úvahách o nežádoucímu ovlivnění rizika vývoje karcinomu prsu.

ENDOMETRIUM

Hormonální aktivita v endometriu

L. A. Salamonsen (Austrálie)

Během reprodukčních let probíhá v endometriu cyklická remodelace. K zajištění normální funkce musí být v rovnováze buněčná proliferace během proliferační fáze, diferenciace v průběhu sekreční fáze a tkáňová degradace během menstruace. S blížící se menopauzou vedou změny hormonálního prostředí k nepravidelnému a často nadměrnému krvácení. Mechanismy menstruačního a patologického krvácení doposud nebyly zcela objasněny. Normální menstruace je výsledkem poklesu koncentrace progesteronu a estrogenu v endometriu, které bylo vystaveno vysokým hladinám progesteronu. Progesteron indukuje decidualizaci stromatu během pozdní sekreční fáze. Deciduální buňky secernují řadu mediátorů, které zahrnují relaxin, prolaktin, insulin-like growth factor-l a endotelin-l. Endometriální změny vyvolané poklesem koncentrace progesteronu jsou částečně výsledkem alterace sekreční aktivity epiteliálních a deciduálních buněk. Uplatní se také tvorba metaloproteináz, které jsou zodpovědné za degradaci matrix a odloučení sliznice děložní během menstruace. V době menstruace se pravděpodobně zvyšuje uvolňování prostaglandinů (především PGF2).

Pokles koncentrace progesteronu v cyklicky se měnícím endometriu doprovází příliv a aktivace migračních buněk s uvolněním bioaktivních mediátorů. Lze předpokládat, že nepravidelná tvorba ovariálních steroidů během perimenopauzy vede k nerovnováze bioaktivních molekul s výsledným fragilním endometriem, změnou vasoaktivity a degradací matrix. Doporučená hormonální substituční léčba musí vytvořit hormonální rovnováhu u každé jednotlivé ženy tak, aby výsledné endometrium bylo morfologicky a biochemicky normální jak z hlediska vasoaktivních a degradačních složek, které mohou vést k abnormálnímu krvácení, tak látek, které by mohly vyvolat nadměrnou buněčnou proliferaci a vývoj neoplazie.

Biologie endometria E. M. Rutanen (Finsko)

Za účinek steroidních hormonů a mezibuněčné interakce zodpovídají v endometriu lokální faktory. Jakákoliv změna v souhře mezi hormony a lokálními regulátory může vést k poruchám endometriálního růstu a funkce. Dlouhodobá nerovnováha mezi tvorbou a účinkem lokálních faktorů, které zprostředkují v premenopauze estrogenní signál stimulující proliferaci, může přispívat k vývoji endometriálního karcinomu postmenopauzálních žen. Příkladem lokálních regulátorů vyjádřených v endometriu účinkem estrogenů a progesteronu je systém zahrnující insulinu podobné růstové faktory (IGF-I a IGF-II), jejich receptory a solubilní vazebné proteiny. Limitování současných znalostí o lokálních faktorech a jejich regulaci hormony je jednou z příčin, které ovlivňují výsledek léčby patologického krvácení a volbu optimálních postupů v prevenci karcinomu endometria.

Ultrazvuk a endometrium u postmenopauzálních žen

J.C.Grimwade (Austrálie)

Přesnost diagnózy patologií endometria je významná především v případě postmenopauzálního krvácení. Ve většině případů umožní zobrazení endometria vaginální sonografie. Hodnocení zahrnuje měření výšky, posouzení variability echa a hranice endometria a myometria. Diagnózu zpřesní instilace fyziologického roztoku do dutiny děložní. Za hraniční výšku endometria v postmenopauze se považuje hodnota 4 mm (dvě vrstvy) nebo méně. Histologickým podkladem je téměř vždy atrofické endometrium, závažné patologie jsou vzácné. Nezbytnost provedení invazivního výkonu (biopsie, kyretáž, hysteroskopie) je v současné době předmětem diskusí. Při výšce 4-8 mm závisí postup na anamnéze, dalších ultrazvukových nálezech a výsledku sonohysterografie. Jestliže je endometrium vyšší než 8 mm, narůstá významně výskyt patologií a histologické vyšetření je samozřejmé. Při aplikaci HRT je postup odlišný. Za hraniční hodnotu se považuje výška endometria 8 mm.

Klinické aspekty HRT ve vztahu k endometriu

J.H. Pickar (USA)

Míra rizika vývoje patologií endometria při hormonální substituci u žen s dělohou byla jasně stanovena. Doposud není jasná úloha cyklické kombinované léčby při snížení výskytu endometriální hyperplazie. Je zřejmé, že dříve užívané charakteristiky dostatečného účinku progesteronu (proliferační nebo sekreční odpověď, den nástupu krvácení ze spádu) nejsou přesnými indikátory rizika a mohou vést k používání nadměrných dávek progestinů. Zatímco při cyklické HRT dochází ke krvácení ze spádu, vyvolávají kontinuální kombinované režimy u významného počtu pacientek amenoreu.

Sporné otázky vztahu endometriálního karcinomu a hormonální substituce v postmenopauze

Weiss, N.S. et all. (USA)

I přes desetiletí epidemiologického výzkumu neznáme odpověď na následující otázky:

1. Proč klesá riziko vývoje karcinomu endometria u žen, které užívaly samotné estrogeny až za několik let od ukončení léčby? Vrací se na úroveň žen neléčených?

2. Může vést i kombinovaná hormonální substituční léčba ke zvýšení incidence karcinomu endometria? Pokud ano, může jít o souvislost s délkou měsíční aplikace progestinů nebo s celkovým trváním léčby?

3. Vede doplnění estrogenů progestiny ke snížení incidence všech stupňů pokročilosti a diferenciace karcinomu endometria nebo pouze méně závažných forem?

KŮŽE

Užití 20 MHz ultrazvukové sondy k hodnocení účinku HRT na kůži

I. Cheung a spol. (Velká Británie)

ANDROGENY

Androgeny a funkce kosti

S. Davis (Austrálie)

Androgenní steroidy mají pravděpodobně významnou úlohu při zajištění množství kostní hmoty u mužů i žen. V osteoblastech se prokázaly receptory pro androgeny. Androgeny přímo stimulují proliferaci a diferenciaci kostních buněk. Z klinických studií je zřejmý pozitivní vztah mezi kostní denzitou a androgeny u mladých, premenopauzálních a perimenopauzálních žen a souvislost mezi poklesem hladin androgenů a úbytkem kostní hmoty u stárnoucích žen. Antiresorbční účinek androgenů na kost může být vyvolán buď přímo nebo zprostředkovaně vznikem estrogenů lokální aromatizací androgenních prekurzorů. Zdá se, že úloha androgenů při zajištění integrity skeletu byla zodpovězena na základě nálezu těžké osteoporózy u mužů s normálními hladinami testosteronu a defektním estrogenovým receptorem. Je ovšem řada důkazů, které potvrzují přímý anabolický účinek testosteronu na kost nezávisle na aromatizaci. Substituce testosteronem může být vhodnou prevenecí a léčbou osteoporózy postmenopauzálních žen. Byla prokázána pozitivní korelace mezi dehydroepiandrosteronem (DHEA), DHEA-sulfátem a kostní minerální denzitou u starších žen.

Androgeny během života ženy

H.M. Buckler, W.R. Robertson (Velká Británie)

Androgeny jsou prekurzory estrogenů a premenopauzální ovaria je tvoří ve vyšším množství než estrogeny (1000 pmol/l). Celkově přispívají ovaria a nadledviny 10nmol/l testosteronu (T) a androstendionu (A). Jaká je tedy úloha androgenů u žen?

V prepubertě je plazmatická hladina testosteronu 0,5 nmol/L, zvyšuje se během puberty a společně s nadledvinkovými androgeny (DHEA, DHEAS) kontroluje růst pubického a axilárního ochlupení. Ve věku 8-13 let se koncentrace DHEA a DHEAS zvyšuje 20x na 5 mol/l (adrenarche), je relativně stabilní během během menstruačního cyklu a klesá v důsledku stárnutí při poklesu funkce nadledvin.

Ovariální sekrece androgenů kolísá během menstruačního cyklu s nejnižšími hodnotami (T 1,5nmol/l; A 7nmol/l) v časné folikulární fázi, zvýšením v ovulačnímu vrcholu a poklesem během luteální fáze. Protože sexuální aktivita a libido vrcholí v polovině cyklu, zdá se, že androgeny jsou spojeny s normální sexuální funkcí. Po menopauze dochází k poklesu sekrece ovariálních androgenů, kdy obdobně jako po oboustranné ovarektomii klesají hladiny A a T přibližně o 50%. Pacientky si mohou stěžovat na sexuální dysfunkci, únavu a snížený pocit zdraví. Z tohoto hlediska je vhodná kombinovaná androgenní a estrogenní léčba. Při použití nových transdermálních systémů s obsahem testosteronu lze dosáhnout hodnot v žádoucím terapeutickém rozmezí s výrazně menší individuální variabilitou.

Aplikace androgenů v postmenopauze - doklady z klinických studií

B.B.Sherwin (Kanada)

Řada prospektivních studií poukázala na význam estrogenní substituce doplněné androgeny u postmenopauzálních žen. Při srovnání s aplikací samotných estrogenů zvýší kombinovaná estro-androgenní léčba celkový pocit zdraví a energie. I když jsou estrogeny zásadní v zajištění integrity reprodukčních orgánů, je u žen stejně jako u mužů testosteron důležitý pro udržení sexuální touhy a zájmu. Ze studií nehumánních primátů lze předpokládat, že se jedná o přímý účinek testosteronu na mozek. Na kombinovanou léčbu odpovídají příznivě ženy s poklesem libida v postmenopauze. Malé množství exogenního testosteronu také zvýší množství kostní hmoty. Možné nežádoucí účinky estro-androgenní léčby zahrnují hirsutismus, který je závislý na dávce. Intramuskulární aplikace kombinovaných přípravků nevede ke změně spektra lipidů a lipoproteinů. Při srovnání se samotnými estrogeny mohou kombinované preparáty snížit HDL cholesterol, ale vyvolají zároveň příznivý pokles celkového a LDL cholesterolu.

MOZEK

Účinek steroidních hormonů ma mozkové buňky

L.M. Garcia-Segura a spol. (USA)

Gonadální hormony mají zásadní vliv na architekturu specifických oblastí mozku. V experimentu byly studovány buněčné mechanismy zprostředkující účinek gonadálních hormonů na syntézu v nucleus arcuatus (AN), který je zahrnut ve zpětnovazebných regulacích gonadotropinů. Během preovulační a ovulační fáze cyklu dochází k přechodnému vypojení inhibičního synaptického vstupu k tělu neuronů nucleus arcuatus. Toto synaptické remodelování indukované estradiolem (E) a blokované progesteronem (P) začíná u žen s nástupem puberty. Významnou úlohu v hormonálním účinku na neuronální spojení hraje astroglie, která reguluje množství neuronálních membrán dostupných pro formování synaptických spojů a uvolnění solubilních faktorů (IGF-I) podporujících neurální růstový proces. Hladiny IGF-I v buňkách glie krysího AN jsou sexuálně dimorfní, zvyšují se s nástupem puberty a jsou regulovány hladinami sexuální steroidů perinatáního období a dospělého věku. Změny v hladinách IGF-I v AN mají vztah k reorganizaci gliálního cytoskeletu a modulaci synaptického spojení. Zdá se, že jsou zprostředkovány hormonální modifikací záchytu IGF-I glií z krve a cerebrospinálního moku. In vitro zvyšují E a IGF-I životnost a diferenciaci fetálních krysích hypotalamických neuronů.

Účinek IGF-I může být blokován antagonisty estrogenových receptorů (ER) a inhibicí syntézy ER oligonukleotidy. Naopak účinek E je závislý na IGF-I. Lze předpokládat, že E indukovaná aktivace ER ve vyvíjejících se buňkách hypotalamu vyžaduje přítomnost IGF-I a že E a IGF-I užívají ER jako mediátor jejich tropních účinků na hypotalamické neurony. V účinku na mozkové buňky se uplatňují interakce mezi E a peptidovými tropními faktory.

Estrogenní léčba senilní demence Alzheimerova typu

H. Honjo a spol. (Japonsko)

Příznivý účinek estrogenů lze vysvětlit na základě následujících údajů:

1. Zlepšení depresivního stavu může vést k vyšší aktivitě pacientů a příznivějším výsledkům v psychometrických testech.

2. Zvýšení akutního a chronického prokrvení mozku pod vlivem estrogenů může mít prospěšný účinek na kognitivní funkce.

3. Estrogeny mohou stimulovat metabolismus acetylcholinu v CNS.

4. Estrogeny mohou zvýšit počet vyvinutých typů gliocytů a podpořit neurální funkci.

5. Estrogeny vedou k supresi apolipoproteinu E (apo E), který precipituje - protein (amyloid) v senilních plátech u Alzheimerovy demence (AD). Zdá se že alela 4 apo E je rizikovým faktorem při pozdním nástupu AD. Aplikace estrogenů postmenopauzálním ženám s 4 alelou prokázanou na základě skriningu by mohla být prevencí AD.

HORMONY A PSYCHICKÉ ZMĚNY

Neuroendokrinní změny a klimakterium

A.R. Genazzani a spol. (Itálie)

V centrálním nervovém systému se prokázaly specifické receptory pro estrogeny, progesteron a androgeny. Gonadální steroidy vykazují genomové účinky prostřednictvím specifické vazby s intracelulárními receptory. Byly ovšem popsány negenomové účinky. Estrogeny přímo stimulují růst dendritů, a ovlivňují synaptická spojení a neuronální plasticitu.

U postmenopauzálních žen dochází k modifikacím v uvolnění a aktivitě neuroaktivních transmiterů, v plasticitě a synaptických spojeních neuronů. Při poruše v oblasti hypotalamu a limbického systému se uplatňují snížení dopaminergního tonu, zvýšení noradrenergní a pokles opioidergní aktivity (-endorfinu) a porucha serotoninergního systému. Klinickým důsledkem uvedených změn na hypotalamické úrovni jsou návaly horka a pocení, obezita a hypertenze. K postmenopauzálním odchylkám v limbickém systému mají vztah změny nálady, úzkost, deprese, nespavost, bolesti hlavy a změny chování. U starších žen byly také popsány poruchy motorické aktivity se zvýšením incidence Parkinsonovy choroby, zhoršení krátkodobé paměti a zvýšení incidence Alzheimerovy choroby.

Hormony a deprese

J.W.W. Studd (Velká Británie)

Deprese se vyskytuje u žen dvakrát častěji než u mužů. S častějším výskytem deprese se setkáme především v období hormonálních změn - v pubertě, v poporodním období, dva týdny před menses a v perimenopauze. Přesto, že se neprokázala korelace mezi hladinami estradiolu a FSH a přítomností deprese, vyskytuje se u zranitelných žen především při cyklických změnách ovariálních steroidů. K hormonálně závislým poruchám nálady lze zařadit:

1. poporodní depresi

2. premenstruační depresi

3. klimakterickou depresi.

Z randomisovaných studií je zřejmé, že klimakterická deprese odpovídá na relativně vysoké dávky perkutánních estrogenů. Perimenopauzální žena s depresí reagující na podání estrogenů uvádí často v anamnéze velmi dobrou náladu v těhotenství a poporodní depresi, která měla po nástupu menses cyklický charakter. Uvedená cyklická deprese (premenstruační syndrom) se zhoršuje s věkem a je nejvíce vyjádřena dva až tři roky před menopauzou. Postižené ženy si často stěžují na bolesti hlavy při menses. Jestliže u takových pacientek doplníme v rámci řešení postmenopauzálních změn kontinuální estrogenní léčbu cyklicky progestiny, může dojít v důsledku porušené tolerance progesteron/progestin k návratu potíží podobných premenstruačnímu syndromu.

Hormony a libido

A. Graziottin (Itálie)

Pojem libido označuje aktivovaný psychický stav různé intenzity, vyvolaný zevními (sensorické modality), nebo vnitřními podněty (hormony, představivost, paměť, poznání), které navozují pocit touhy účastnit se sexuální aktivity k uspokojení potřeby. K individuální hladině libida přispívají tři základní složky: biologická (endokrinní a neurochemická), motivační a vztahová. Hormony představují nezbytné, ale nikoliv dostačující faktory k udržení uspokojivého libida. Během života ženy působí estrogeny v centrálním nervovém systému jako neurotropní a psychotropní faktory. Souhra mezi estrogeny a dopaminergním systémem představuje klíčový proces v určení apetitivní stránky sexuálního chování, které může být narušeno androgeny. Prolaktin má na libido inhibiční účinek. Progestiny působí jako sedativa. Hypotyreóza může libido inhibovat, zatímco hypertyreóza nemá na sexuální touhu stimulační pozitivní účinek. Zdá se, že hormony kontrolují spíše intenzitu libida a sexuálního chování než jeho směr.

FYTOESTROGENY, JEJICH VLIV NA MENOPAUZU

Fytoestrogeny

C.L.Hughes a spol. (USA)

Fytoestrogeny jsou přirozenou součástí řady rostlin. Luštěniny jsou bohaté především na estrogenní isoflavony, semena obsahují estrogenní lignany. Isoflavony působí jako agonisté a pravděpodobně i antagonisté estrogenních receptorů, mají antioxydační účinek nezávislý na receptorech a inhibují některé enzymy zahrnuté v buněčné signalizaci a proliferaci. Protože jsou v západních zemích některá onemocnění postmenopauzálních žen (karcinom prsu, karcinom tlustého střeva, kardiovaskulární onemocnění na podkladě aterosklerózy) častější než v oblasti tichomoří, kde tradiční dieta obsahuje značné množství soji bohaté na isoflavony, lze předpokládat, že k uvedenému rozdílu přispívá příjem těchto látek. Z výsledků klinických studií je zřejmé, že dietní estrogenní izoflavony obsažené v soji vykazují kardioprotektivní účinek bez zvýšení rizika vývoje karcinomu endometria a prsu.

Epidemiologie fytoestrogenů, karcinomy a jiná onemocnění

K. Griffitths, M.S. Morton (UK)

Ke skupině "onemocnění západních zemí" patří karcinom prsu, prostaty a kardiovaskulární onemocnění. Jejich incidence a mortalita je podstatně vyšší u západní než u asijské populace. Nižší incidence je zřejmá také v oblasti středomoří a mezi vegetariány, nejvyšší je v Severní Americe. Karcinom prostaty se vyskytuje 120x častěji u černých Američanů v Severní Karolíně než u Číňanů v Šanghaji. Tradiční asijská dieta je bohatá na vlákninu a fytoestrogeny a chudá na tuk. Soja je významnou složkou potravy v Asii a obsahuje prekurzory slabě estrogenních isoflavonů, genistein a daidzein. Slabě estrogenní isoflavony jsou přítomny i v čaji. Vegetariáni jedí značné množství vlákniny, semen, ovoce a zeleniny, které mohou obsahovat slabě estrogenní lignany, enterolakton a enterodiol. Isoflavonoidy, flavonoidy a lignany mají zajímavé vlastnosti, které by mohly ovlivnit vývoj "západních onemocnění".

Fytoestrogeny z biochemie k prevenci karcinomů a jiných onemocnění

H. Adlercreutz (Finsko)

Předpokládali jsme, že západní dieta při srovnání se semivegetariánskou stravou v některých asijských zemích může měnit tvorbu, metabolismus nebo účinek hormonů na buněčné úrovni prostřednictvím některých biochemických mechanismů. Náš zájem se zaměřil na dvě skupiny hormonům podobných difenolických fytoestrogenů dietního původu - lignany a isoflavonoidy. Prekurzory biologicky aktivních složek detekovaných u mužů jsou obsaženy v produktech ze sojových bobů, celozrnných potravin, semen a bobulovin. Rostlinné lignany a isoflavonoidní glykosidy konvertují střevní bakterie na složky podobné hormonům. Vznikají slabě estrogenní difenoly, které ovlivňují tvorbu, metabolismus a biologickou aktivitu sexuálních hormonů, intracelulární enzymy, syntézu proteinů, účinek růstových faktorů, proliferaci maligních buněk a diferenciaci a angiogenezi tak, že je lze označit za možné kandidáty přirozeně ochranných složek. Jejich účinek na některé z nejdůležitějších enzymů steroidní biosyntézy může vést k prospěšným modulacím hormonálního účinku na buňky, které se uplatňují v prevenci vývoje karcinomů. V důsledku své estrogenní aktivity snižují frekvenci návalů horka, ale nemohou zajistit ochranu proti vývoji osteoporózy. In vivo brání oxidaci LDL.

Prepubertální podávání genisteinu potlačí vývoj karcinomu prsu a zvýší diferenciaci mléčné žlázy u krys

C.A. Lamartiniere (USA)

Genistein, který je součástí soji, byl podáván prepubertálním krysám ženského pohlaví s cílem posoudit možnosti chemoprevence karcinomu prsu. Z výsledků lze uzavřít, že léčba genisteinem během prepubertálního období může potlačit vývoj chemicky indukovaného karcinomu prsu bez výrazné toxicity k endokrinnímu reprodukčnímu systému.

Účinek soji na menopauzální syptomy

G. Wilcox (Austrálie)

Epidemiologické studie prokázaly nižší výskyt menopauzálních symptomů u japonských žen, kde je vyšší příjem fytoestrogenů obsažených v soji. Z biochemického vyšetření je zřejmé, že u japonské populace je významně nižší hladina endogenních estrogenů, ale vysoká hladina isoflavonoidních fytoestrogenů v moči. Při změně západní diety za dietu bohatou na soju lze prokázat v moči výrazné zvýšení hodnot isoflavonoidních fytoestrogenů. Hladiny jsou biologicky významné i přes nižší účinnost těchto látek. V australské studii vedla kombinace sojového prášku s lněným semenem a výhonky červeného jetele po dobu 6 týdnů k prokazatelné maturaci ve vaginální cytologii zdravých postmenopauzálních žen. Podávání sojového prášku po dobu 6 týdnů snížilo také frekvenci návalů horka. U amerických žen byla třetina obvyklého kalorického příjmu hrazena sojovými přípravky. Kontrolní skupinu tvořily ženy s obvyklou dietou. Přestože u žen s dietou obsahující soju bylo zvýšené procento superficiálních buněk ve vaginální cytologii, nebyl rozdíl statisticky významný. Ke zdánlivě odlišným výsledkům obou uvedených studií mohou přispívat odchylky dané srovnáváním nesourodých souborů.

Nové systémy pro hormonální substituční léčbu

I. Fraser (Austrálie)

V současné době užívá většina žen HRT po krátké období 6-12 měsíců. Zásadními důvody pro ukončení léčby jsou vedlejší účinky spojené s aplikací progestinů, krvácení, obava z hmotnostního přírůstku, panika vyvolaná medii a pocit nepřirozeného zásahu. S cílem usnadnit aplikaci, zvýšit spokojenost ženy a zajistit bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby se v současné době vyvíjí přibližně 40-50 nových formulací HRT. Nové systémy by měly nabídnout méně častou aplikaci v odlišných dávkách, obsah přirozeného estradiolu a progesteronu, konstantní a nižší hladiny hormonů v séru, vyloučení "first pass" efektu a nepříjemných vedlejších účinků.

První generace subdermálních implantátů má jednoduchou konstrukci, ale velmi variabilní farmakokinetiku. I přes zajištění dobrého odstranění menopauzálních symptomů je možný návrat potíží při poklesu hladiny estradiolu, vyskytuje se tachyfylaxe a riziko hyperplazie endometria je třeba snížit doplněním progestinů.

Druhá generace implantátů obsahuje 50 g estradiolu, zajistí konstantní hladiny v séru a odstranění je snadné.

Zlepšení transdermálních systémů jde směrem snížení kožní iritace, zlepšení adhezivity, méně časté aplikace a obsahu fyziologických steroidů.

U žen, které si nepřejí systémovou léčbu při urogenitální atrofii umožní vývoj intravaginálních kroužků méně časté zavedení (po 3 měsících), volbu velmi nízkých dávek estradiolu (5 - 10 g estradiolu /den) s nebo bez kombinace s progestiny.

Nitroděložní tělísko s obsahem levonorgestrelu představuje reservoár s precizní limitující membránou. Uvolnění levonorgestrelu v dávce 5 g/den zajistí přímý lokální vliv na endometrium při minimálních systémových metabolických účincích. Z tohoto důvodu představuje vhodnou kombinaci s ERT u postmenopauzálních žen. V perimenopauze příznivě ovlivní intenzitu krvácení.

STÁRNOUCÍ MUŽ

Faktory určující androgenní hladiny u stárnoucích mužů

A. Vermeulen, J.M. Kaufman (Belgie)

U zdravých mužů klesá hladina volného testosteronu v souvislosti s postupujícím věkem. U mužů starších 80 let lze prokázat plazmatickou koncentraci testosteronu na úrovni mladých dospělých. K faktorům zodpovědným za uvedenou variabilitu patří body mass index, koncentrace IGF-l, inzulínová resistence, koncentrace albumínu, ateroskleróza, chronický stres, psychické ladění, dietní a sociální faktory. S poklesem testosteronu jsou často spojena chronická onemocnění (revmatoidní artritida, chronická jaterní onemocnění, renální insuficience, ischemická nemoc srdeční). Zatímco snížení koncentrace celkového testosteronu může být důsledkem změn vazebné kapacity SHBG nebo primární testikulární dysfunkce, vede k poklesu volného testosteronu v přítomnosti dostatečné rezervy sekreční kapacity gonadotropinů a Leidigových buněk porucha pulsatilní sekrece GnRH. To bylo zřejmé u případů zdravých stárnoucích mužů, při obezitě a ve stresových situacích. Prevalence hypogonadálních hladin testosteronu stoupá s věkem ze 7% ve skupině 40-60 letých na 30% u mužů starších 80 let. Na věku je závislá také sekrece nadledvinkových androgenů DHEA, DHEAS. Hladiny DHEAS jsou vhodnými indikátory biologického věku. U mužů mohou mít nepřímý vztah k výskytu kardiovaskulárních onemocnění a přímý k procesu stárnutí.

Nadledvinková a androgenní syntéza u stárnoucích mužů

K. Carlström (Švédsko)

Na celkové hladině cirkulujícího testosteronu u zdravých dospělých mužů se periferní konverze slabých adrenálních androgenů DHEA a DHEAS v testosteron a přímá sekrece testosteronu nadledvinkami podílejí pouze 5%.

Předpokládá se úloha DHEAS jako možného prekurzoru pro syntézu testikulárního testosteronu. U zdravých dospělých mužů ovšem nebyl prokázán vztah mezi hladinou cirkulujícího testosteronu a DHEAS.

Po orchidektomii se nepotvrdilo "kompenzační zvýšení" hladin nadledvinkových androgenů. Zdá se ovšem, že testikulární steroidy modulují odpověď 4-ene nadledvinkových steroidů k ACTH a tím distribuci toku steroidů v nadledvinkách.

Nadledvinkové androgeny se mohou přímo nebo nepřímo uplatnit v etiologii onemocnění prostaty. To kontrastuje se skutečností, že hladiny nadledvinkových "zbytkových" androgenů neovlivní výsledky endokrinní léčby karcinomu prostaty.

Prospěch a rizika androgenní léčby stárnoucích mužů.

L.J.G. Gooren (Holandsko)

Mají stárnoucí muži potíže nebo somatické charakteristiky, které by bylo možné vysvětlit deficitem androgenů? Pravděpodobně ano. S postupujícím věkem stoupá výskyt osteoporotických fraktur, klesá tělesná hmota a svalové napětí. Podobně jako u hypogonadizmu přibývá tuk ve stěně břišní a ve viscerální oblasti, který je rizikovým faktorem pro vývoj non inzulín dependentního diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Hypotestosteronémie se spojuje s koronární nemocí srdeční. První studie ukázaly na prospěšný účinek podání androgenů. Možná rizika léčby zahrnují kardiovaskulární systém a prostatu. Androgeny mají aterogenní účinek na lipidové spektrum a ovlivňují sekreci vasoaktivních látek, které vznikají v cévní stěně. Spojení mezi hyperplazií, karcinomem prostaty a androgeny se neprokázalo. V současné době se zcela přehlíží prospěch a riziko možné androgenní léčby.

ZPRÁVA VĚDECKÉ SKUPINY WHO O MENOPAUZE - JEJÍ DOPAD NA VÝZKUM V KLINICKÉ, EPIDEMIOLOGICKÉ A VĚDECKÉ OBLASTI

předseda panelu P. Kaufert (Kanada)

B.Hulka informovala o metodice zpracování zprávy.

Ve dnech l4.-17.6.1994 se konalo v Ženevě sympozium vědecké skupiny WHO pod názvem "Research on the Menopause in the 1990". Cílem setkání reprezentativní skupiny vědců z celého světa bylo doporučit směr výzkumu fyziologických a psychologických aspektů menopauzy, jejího sociokulturního kontextu a stanovit rizika různých medicínských i nemedicínských zásahů.

Problematika menopauzy poutá mezinárodní pozornost z důvodů rostoucího zájmu o zdraví žen jako celku, ale také pro narůstající počet postmenopauzální populace. Výrazné zvýšení jejího počtu (v průběhu 40 let nárůst o 250%) a geografická redistribuce ve prospěch rozvojových zemí, se mohou odrazit v rozdílných přístupech k menopauze. I když je biologický podklad (ukončení ovariální funkce a pokles tvorby ovariálních steroidů) stejný, kulturní vlivy zřetelně ovlivňují vnímání a manifestaci symptomů. V jižně orientovaných západních kulturách se menopauza častěji spojuje s obavami ze stáří a ztráty sexuality. Menopauze se připisuje řada symptomů, bez rozlišení zda se jedná o důsledek ztráty ovariální funkce, proces stárnutí, nebo zatížení ženy středního věku sociálními vlivy a vlivy zevního prostředí. S výjimkou vasomotorických symptomů, se ve věkové skupině 45-54letých nacházejí obdobné potíže stejně často i u mužů. K odstranění projevů menopauzy se užívají již více než čtyřicet let estrogeny. Nesetkáme se s rozpory, které by se týkaly krátkodobé aplikace hormonální substituční léčby (HRT) po dobu 3 -5 let. Objevují se ovšem při dlouhodobém podávání ve smyslu prevence osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění, kdy je trvání aplikace zásadní. Předčasné ukončení léčby znamená jasné snížení prospěchu. V čem je tedy problém? Z medicínského pohledu to je možnost zvýšení rizika vývoje karcinomu prsu a endometria. Četná epidemiologická data a výsledky randomizovaných klinických studií ukázaly, že samotné estrogeny zvýší riziko vývoje karcinomu endometria. Při doplnění progestiny se výsledky téměř neliší od žen neléčených. Prsní tkáň ovšem odpovídá na HRT odlišně. Snad nejvíce problematické jsou nové údaje o zvýšení rizika se stoupajícím věkem pacientky. Obecně je rozhodující jasná převaha prospěchu léčby nad rizikem. Prosté převádění dat z rozvinutých zemí na země rozvojové je sporné především při analyzování prospěchu a rizika, kdy jsou závěry bezprostředně závislé na základní úrovni výskytu daného onemocnění v různých částech světa. Jesliže bude základní hladina vysoká, potom i malé zvýšení rizika bude mít dalekosáhlý dopad a ovlivní realizaci jakýchkoliv preventivích intervencí.

Z uvedeného lze shrnout následující:

1) Je zřejmé, že manifestace symptomů je v různých kulturách odlišná.

2) Není jasné, jaká je závislost kardiovaskulárních onemocnění, karcinomu prsu a osteoporózy na menopauze. Jsou tyto patologie funkcí menopauzy, důsledkem změn, které souvisejí se stárnutím nebo se jedná o kombinaci obou těchto událostí?

3) Doposud nevíme, co je menopauza. Jedná se o onemocnění, které je výsledkem deficitu nebo fyziologický proces?

4) Byla vypracována řada studií, které hodnotily prospěch a riziko HRT především ve vztahu ke karcinomu prsu a endometria. Zatím máme jasný důkaz, že prospěch převažuje.

5) Při našem rozhodování je třeba adekvátně zvažovat přání ženy.

6) Pro realizaci skríninku osteoporózy je zásadní požadavek na cenově dostupné, ale přesné metody měření kostní minerální denzity a ztráty kostní hmoty.

7) V oblasti terapeutických intervencí u žen s osteoporózou probíhá vývoj přípavků stimulujících osteoblasty nebo podporujících remineralizaci. Prevence je však účinnější než léčba, je nezbytné vyčlenění rizikových skupin žen.

8) Cena programu péče o postmenopauzální ženy je významná především pro rozvojové země.

H.G.Burger (Austrálie) se zabýval možnostmi využití údajů, které uvedla B. Hulka v klinickém výzkumu a uvedl následující oblasti, které je třeba řešit:

Symptomy menopauzy a jejich léčba

1) Určení míry vlivu hormonálních změn s odlišením působení rozdílných kultur.

2) Stanovení vlivu stárnutí.

Kontracepce a pozdní premenopauza

1) Určení typu nejvhodnější antikoncepce a postoje k jejímu užívání.

2) Stanovení vliv antikoncepce s obsahem samotných progestinů na kostní minerální denzitu.

3) Určení vlivu tubální okluze na ovariální funkci.

4) Hodnocení vlivu lokálních (uterinních) progestinů na vývoj patologií endometria.

5) Vliv kouření.

6) Vypracování vzdělávacích programů.

S. McKinlay (USA) poukázala na nedostatky dvou základních typů epidemiologických studií - deskriptivních a komparativních.

V roce 1990 bylo málo populačních studií a to především z rozvojových zemí a tato situace přetrvává doposud.

L. Dennerstein (Austrálie) informovala o projektu zahrnujícím 2 000 v Austrálii narozených a žijících žen, které dosáhly v roce 1991 věku 45-55 let. Jsou mapovány biologické, fyziologické, psychologické a sociální faktory tak, aby bylo zřejmé kdy, jak a v jakém rozsahu jsou ženy ovlivněny menopauzou. Začleněny nesjou pouze ženy, které navštěvují menopauzální kliniku.

Hodnotí se převažující pozitivní nebo negativní postoj k životu a široké spektrum symptomů /dysforie, vasomotorické, kardio-pulmonální, skeletální, digestivní, respirační, celkové somatické/. Z dílčích výsledků se zmínila o vztahu menopauzy k sexualitě. Libido ovlivňuje negativně věk, ale dyspareunie je závislá na hladině estrogenů.

VÝSADNÍ PRÁVO PREZIDENTA (KLÁST OTÁZKY A VYŽADOVAT JEDNOZNAČNÉ ODPOVĚDI)

Předseda panelu H. Burger

Jaká forma orální kontracepce je vhodná u žen starších 45 let?

D. Ayalon (Izrael):

Těhotenství je u této věkové skupiny poměrně vzácné. Není vhodné pokračovat v antikoncepci po menopauze, je vhodný přechod na HRT.

Kdy jsou indikovány androgeny a v jaké formě?

M. Whitehead (Velká Británie):

Kastrace znamená také deficit androgenů. Projevy deficitu androgenů jsou závislé na věku. V Anglii je k dispozici pouze testosteron v implantátech. Používá se především u žen, které uváději snížení libida.

Jak by se mělo řešit endometriální krvácení při kombinované/kontinuální HRT?

M. Smith (Austrálie):

K určení příčiny je vhodné využít vaginální sonografii a hysteroskopii. Supresivní účinek mají progestiny aplikované intrauterinně.

W. Utian:

K řešení krvácení lze použít i estrogeny.

Jaký postoj bychom měli zaujmout k aplikaci HRT, jestliže je v anamnéze trombembolismus?

B. Wren (Austrálie):

Základní skríningový test představuje rodinná a osobní anamnéza. Pokud je anamnéza pozitivní, je nezbytné vyšetření koagulačních poměrů (otázka genetická). Získání přesných údajů z anamnézy je často velmi obtížné, proto je třeba být velice opatrný. Máme řadu studií o vztahu trombózy a hormonální antikoncepce, ale zpravidla se jedná o vysoké dávky estrogenů. V HRT jsou vhodné neorální přípravky, minimální dávky progestinů a nízké dávky aspirinu.

Jak bychom měli postupovat u ženy s karcinomem prsu, která má současně zvýšené riziko vývoje kardiovaskulárních komplikací?

H. Schneider (Německo):

U premenopauzální ženy je výsledkem léčby karcinomu prsu amenorea, která zvýší riziko vývoje osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění. Musíme zvážit rodinnou anamnézu karcinomu prsu a otázku primárního nebo sekundárního karcinomu.

H. Burger (nepovažoval otázku za zodpovězenou, proto ji opakoval a žádal jasnou odpověď).

Jak bychom měli postupovat u ženy, která má po ošetřeném primárním karcinomu prsu návaly horka a zároveň má zvýšené riziko vývoje kardiovaskulárních onemocnění?

H. Schneider:

Nejprve podáme tamoxifen, ten ovšem vyvolá návaly horka.

B.Wren:

Podáme vysoké dávky progestinů, které vasomotorické potíže často vyřeší. Jestliže má žena i nadále návaly horka, přidáme malou dávku estrogenů pouze k potlačení návalů. Prognóza ze strany základního onemocnění je lepší, jestliže ženě podáváme progestiny a nikoliv estrogeny.

Jak bychom měli postupovat u pacientky s těžkou mastodynií při HRT?

R. Bossemeier (Brazílie):

Je třeba vzít v úvahu fyziologické účinky estrogenů a progestinů na mléčnou žlázu. Je jasné, že podání HRT může indukovat mastodynie. Vyřešení tohoto problému je otázkou kontaktu lékaře s pacientem a objasnění prospěchu a nepříjemných pocitů. Jedná se spíše o estrogenní vliv, proto je vhodné snížit dávku estrogenů. Dále je možná výměna orálních přípravků za transdermální, nebo výměna estradiolu za estron. Pomůže i změna kontinuálního režimu za sekvenční. Mastodynie může být i výsledkem účinku progestinů, proto lze doporučit snížení dávky, výměnu za mikronizovaný progesteron nebo podání transdermální nebo vaginální formy.

Mastodynie je tedy možné řešit snížením dávky estrogenů, výměnou progestinů, případně snížením dávky estrogenů i progestinů, vysazením estrogenů a podáním vysoké dávky progestinů. Pokud trvají potíže i nadále, je třeba při vasomotorických potížích zvolit alternativní léčbu.

M.Smith:

Jedná se o příklad individuálního přístupu. Žena musí vědět proč užívá HRT a že dávka estrogenu musí být dostatečná.

M.Whitehead:

Je vhodná otázka, zda měla žena mastodynie i v reprodukčním období. Pokud ano, bude je mít i při hormonální substituční léčbě.

Kongres zakončili prezident Mezinárodní menopauzální společnosti H. Burger a reprezentant Japonské menopauzální společnosti, která bude zajišťovat organizaci 9. Mezinárodní kongresu o menopauze.

Za možnost zúčastnit se mimořádné události, kterou pro mě 8. Mezinárodní kongres o menopauze byl, děkuji firmám Novo Nordisk A/S a Schering s.r.o..

MUDr. T. Rešlová, CSc. Gynek.-porod. klinika FN, 500 05 Hradec Králové