Časopis ženských lékařů G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz
SOUČASNÉ POHLEDY NA UŽITÍ ANTIBIOTIK PŘI LÉČBĚ GYNEKOLOGICKÝCH INFEKCÍ
ČÁST I
Current
view on antibiotic use in the treatment of gynaecological infections - part I
M. Hejzlar, J. Tošner
Katedra mikrobiologie LF UK a Ústav klinické mikrobiologie FN Hradec Krrálové - vedoucí doc. MUDr. Jiří Horáček, CSc
Katedra gynekologie a porodnictví LF UK a FN Hradec Králové, přednosta DOc. MUDr. Jindřich Tošner, CSc
V případě porušení přirozených ochranných bariér umožňuje ženský genitál přímý přístup bakterií a virů do peritoneální dutiny. K ochranným bariérám patří rima pudendi, acidita poševního prostředí, cervikální mukus a nakonec i pravidelná menstruace.
Gynekologické infekce vyžadují speciální přístup pro svou tělovou lokalizací i odlišnosti ve spektru infekčních původců. Obecné principy chemoterapie platí samozřejmě i v gynekologii. V těhotenství a krátce po porodu je nutné brát při aplikaci antibiotik v úvahu nejen matku, ale také plod či novorozence. O farmakokinetických odlišnostech v období těhotenství jsme hovořili již dříve /4, 5/.
Závažnější infekce vnitřních genitálií představují problém z hlediska dostatečného dávkování a dostupnosti místa infekce. Léčbu je často nutno zahajovat empiricky, než se nám podaří získat výsledky a citlivosti případných bakteriálních izolátů. Nesmíme zanedbat ani hemokultivace. Dávkování antibiotik musí být spíše vyšší a v prvých fázích léčby dáváme v každém případě přednost nitrožilní aplikaci. Dosažení vyšších koncentrací antibiotik ve tkáních je potřebné pro docílení baktericidního účinku /5, 9, 14/.
Při snadněji dostupných infekcích zevního genitálu jde zpravidla o smíšené infekce fakultativně patogenními bakteriemi. Velmi často se nedá přesně stanovit, který z izolovaných mikrobů může být primárním či hlavním patogenem. V takové situaci se zřetelně ukazuje potřeba přehledů citlivosti mikroorganismů v dané nemocnici a zvláště na příslušném oddělení, přehledů, které by měly být zhotovovány nejméně 2 x za rok, dle možnosti i častěji. Z analýz četnosti výskytu jednotlivých bakterií a jejich citlivosti na antibiotika můžeme pak odhadnout pravděpodobné původce infekce a provést výběr vhodného preparátu. Korekce léčby se řídí postupně docházejícími nálezy mikrobiologické laboratoře /6, 11/.
Tabulka 1
MIKROBIÁLNÍ FLÓRA U DOSPĚLÉ /MENSTRUUJÍCÍ/ ŽENY NA SLIZNICI VAGINY A CERVIX UTERI
____________________________________________________________
Mikroorganismus Barvitelnost Tvar Striktní
dle Gramma anaeroby
____________________________________________________________
Laktobacily + tyčinky ANO
Stafylokoky + koky
/mimo St.aureus/
Gardnerella vaginalis - pleomorfní
tyčky
Difteroidy + nepravidel.
tyčky
Peptostreptokoky + koky /řetízky/ ANO
Bacteroidess spp. - gracilní ANO
tyčinky
Streptokoky /mimo sk.A/ + koky /řetízky/
Escherichia coli - tyčky
Eubacterium spp. + pleomorfní ANO
tyčky
Veilonella spp. - koky ANO
Fusobacterium spp. - tyčinky ANO
Candida spp. /+/ kvasinky
Aerobní tyčinky různé -
Streptococcus agalactiae + koky /řetízky/
Tabulka 1 ukazuje mikroorganismy vyskytující se u zdravé ženy ve vagině a na cervix uteri, a to od organismů s nejčetnějším výskytem až k organismům nacházeným v menších počtech a nepravidelně. Vidíme, že jde o směs aerobů a anaerobních bakterií grampozitivních i gramnegativních. Anaerobní bakterie zpravidla početně převyšují bakterie aerobní. Bacteroides fragilis bývá kultivován z vaginy asi u 10% pacientů, různé streptokoky až v 25%, Gardnerella vaginalis v 15 - 50% /6, 11/.
Kmeny Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes a Haemophilus influenzae nacházíme jen velmi zřídka /a v menších počtech/ v normální mikroflóře. Kvasinky bývají přítomny v normální mikroflóře v malých počtech a jen asi u 5 - 12% vyšetřovaných žen /10/.
Zatímco nález chlamydií je zpravidla považován za patologický, nález mykoplasmat v nepřítomnosti klinických příznaků nevyžaduje terapii.
Rozdíly ve vaginální mikroflóře nejsou jen mezi jednotlivými ženami, ale mikroflóra se mění také v závislosti na věku. Vagina novorozených děvčátek je kolonizována v průběhu porodu mikroflórou analogickou mateřské. U prepubertálních děvčat má vaginální flóra složení blízké fekální flóře, obsahuje málo laktobacilů. V pubertálním věku výrazně vzrůstá počet laktobacilů a mikrobiální mikroflóra má určité relace k obrazu uvedenému v tabulce č.1. V období menstruace lze izolovat anaerobní bakterie, koliformy, streptokoky skupiny B, v druhé polovině cyklu laktobacily a grampozitivní aeroby. V těhotenství dochází k vzestupu laktobacilů a kvasinek, naopak klesá počet anaerobních bakterií. Při léčbě antibiotiky často stoupá počet koliformů a kvasinek, klesá naopak počet laktobacilů. Při chirurgických zákrocích také klesá počet laktobacilů, naopak se množí bakteroidy a koliformy.
INFEKČNÍ KOLPITIDA
Patří k poměrně častým onemocněním. Například v USA je ročně registrováno přes 4 miliony onemocnění /6/. Na zarudlé sliznici dochází ke zvýšené sekreci, klesá pH, dochází k lehčímu nebo silnějšímu výtoku, často s charakteristickým "rybím" pachem. Vaginální sekret obsahuje jen málo laktobacilů a granulocytů, četnější bývají gardnerely a anaerobní bakterie, zakřivené pohyblivé tyčinky.
Terapie. Protože u bakteriální vaginitidy, případně vulvovaginitidy jde často o smíšenou infekci a v kultivačním nálezu převažují anaerobní bakterie je v prvé řadě na místě terapie metronidazolem (Klion D, Gedeon Richter, Entizol- Polfa, Flagyl, Rhône-Poulenc). Standardní léčba je 2 x 500 mg metronidazolu per os denně po dobu 7 dnů. Léčba mívá úspěch až v 90% případů. Ne tak spolehlivá bývá jednorázová terapie dávkou 2g. S úspěchem lze použít také klindamycin (DALACIN, Upjohn) v dávkách 2 x 300 mg per os denně po 7 dnů. Je účinný především proti Gardnerella vaginalis a anaerobním mikrobům majícím příčinnou souislost s bakteriální vaginózou. Aminopeniciliny mohou být také účinné, ale jejich spolehlivost je při empirické léčbě sotva 50% /7/.
Kde neznáme přesně původce kolpitidy a chceme nemocné zajistit rychlou úlevu lze s úspěchem podat pošení čípky Betadinu (EGIS). Polyvidon, širokospektrá antimikorbiální látka, kterou Betadine obsahuje působí nejen na trichomonády a Gardnerellu vaginalis, ale rychle redukuje i další aerobní i anaerobní poševní fluoru, zbavuje ženu výtoku i nepříjemného zápachu. Na stafylokoky a streptokoky lze ordinovat Gyno-Myfungar (Léčiva).
Kandidová vulvovaginitida patří k nejčastějším symptomatickým onemocněním vaginy a odhaduje se, že až 75% všech žen prodělá jednu episodu a asi 45% více než jednu episodu v životě. Objevuje se častěji u žen užívající hormonální antikoncepci, u diabetiček, nebo u žen, které užívaly antibiotika s jiného důvodu. Nejčastějším původcem je Candida albicans.
Charakteristické jsou tvarohovité povlaky. Po jejich setření sliznice pochvy nezřídka krvácí. Výtok provází úporné svědění. Infekce se přenáší pohlavním stykem i na muže. Devadesát procent balanitid je mykotického původu.
Terapie je nejčastěji lokální v podobě supositorií, užívaných jednou denně, případně častěji aplikovaných intravaginálních krémů a gelů. Vhodná je léčba sexuálního partnera. Mikonazol se užívá v jedné dávce denně po 6 - 7 dnů ve formě 2%, krému, nebo ve formě 200 mg čípků jednou denně po 3 dny. Analogicky lze užít klotrimazol (Jenamazol, Canesten) případně v jedné jediné dávce 500 mg. Úspěch léčby bývá až v 95 %. Slaběji účinný fungicidinový krém nebo čípky se aplikují 2 x denně po dobu 15 dnů. Úspěch léčby se dosahuje v 50 - 70 % případů. U novějšího flukonazolu (DIFLUCAN, PFIZER) je rovněž možná jednorázová perorální terapie s vysokou účinností. Při těžších kandidózách je nutná celková léčba, ke které je vhodný ketokonazol (Nizoral, Janssen, Oronazol Krka), a to 2 x denně 200 mg per os, nejméně po 5 dnů, někdy i řadu týdnů /3/.
Velmi účinné jsou ještě další léky: perorálně podávaný itraconazol (Sporanox, Janssen- Cilag), vaginální oxiconazol Gyno-Myfungar Léčiva) a econazol (Gyno-Pevaryl, Janssen) a
Ciclopiroxolamin (Batrafen, HOECHST).
Trichomoniáza patří k sexuálně přenosným onemocněním a původce je anaerobní bičíkovec. Její léčbu nelze podceňovat ani v případě, že žena pocit výtoku nemá i když je infekce vyšetřením prokázána. Důvodem je zvýšené riziko nádorového postižení čípku děložního právě u chronické trichomoniázy. Často pozorujeme kombinované infekce trichomonádové a kandidové.
Terapie. Přednost má systémévá aplikace a je nutné léčit i sexuální partnery. Metronidazol (ENTISOL, Polfa, Flagyl, Rhône-Poulenc) lze podat v jedné dávce 2 g s vysokým procentem úspěchu. Jednorázová terapie byla doporučena i CDC v Atlantě. Alternativou je sedmidenní terapie v dávkách 2 x 250 mg nebo 2 x 500 mg denně per os /1, 2, 7/. Osvědčený antitrichomonádový účinek má nifuratel (Macmiror, Medicom International).
Tabulka 2
ANTIBIOTIKA V TERAPII VULVOVAGINITIDY
______________________________________________________________
F o r m a Léky volby Terapie v období
těhotenství
______________________________________________________________
Bakteriální Metronidazol per os Amoxicilin per os
2x 0,5 g denně, 7dnů 3x 0,5 g denně, 7dnů
Kvasinková Klotrimazol topicky Fungicidin topicky
3 - 6 dnů 7 dnů
Trichomonadová Ornidazol Klotrimazol n.
per os 1 dávka 2 g pimaricin topicky
klindamycin
_______________________________________________________________
Pozn.: metronidazol /Metronidazol, Flagyl/
klotrimazol /Canesten, Jenamazol, Klotrimazol/
ornidazol /Avrazor/
pimaricin /Pimafucin /
INFEKCE CERVIXU
Cervicitida se obvykle objevuje současně s dalšími gynekologickými záněty. Akutní zánět čípku se projeví purulentním výtokem, bolestí zad, podbřišku, dyspareunií a dysurií. Posledně jmenovaný příznak je podmíněn častou koexistencí urethritidy a trigonitidy zejména v případě gonokokové infekce. Cervix může být infikován různými bakteriemi. Jde-li však o infekci chlamydiovou, gonokokovou nebo herpetickou, může docházet k těžkým komplikacím. Cervikální zánět se může rozšiřovat dále na dělohu a adnexa. Následkem endometritidy a salpingitidy je zvýšené riziko ektopického těhotenství a infertilita. V jiné situaci může poporodní zánět čípku být i příčinou puerperální sepse. Etiologická diagnostika je zde velmi žádoucí. Při mukopurulentní cervicitidě lze vidět pod mikroskopem velký počet neutrofilních granulocytů a podezření na chlamydiovou infekci je oprávněné. Při kapavčitém onemocnění obsahuje cervikální sekret gramnegativní diplokoky. Chceme-li vyšetřovat na herpetické viry, barvíme podle Papanicolaua a v obarveném nátěru pak vidíme mnohojaderné velké buňky a epitelie s intranukleárními inklusemi. Při mikroskopicky negativním nálezu můžeme získat informaci z výsledné kultivace na bakteriologických půdách či tkáňové kultuře, jsou k dispozici i imunoserologické metody. Materiál tohoto druhu laboratoř vyšetřuje automaticky i na přítomnost anaerobních bakterií.
Je třeba poznamenat, že nález stafylokoků, enterokoků a gramnegativních střevních bakterií v cervikálním výtěru je zpravidla málo významný pro diagnostiku onemocnění. Nelze ho však podceňovat zejména v těhotenství. Neléčená akutní cervicitida může přejít v chroniucký zánět s minimem příznaků. Infekce cervikálních žlázek může vést k obstrukci jejich vývodů a vytvoření retenčních cyst Ovulum Nabothi. Chronická cervicitida může být také příčinou neplodného manželství.Nezřídka se také projeví kontaktním krvácením po pohlavním styku nebo palpačním vaginálním vyšetření.
Léčba
V tabulce 3, je zvlášť zmíněna standardní léčba a zvlášť léčba cervicitidy antibiotiky v období těhotenství.
Terapie má často empirický charakter. Doporučenými léky jsou ceftriaxon (ROCEPHIN, Roche) 1 g denně v jedné dávce parenterálně a doxycyklin (Deoxymykoin, Léčiva) 2 x 100 mg denně, oba preparáty po dobu 7 dnů. Nemáme-li k disposici ceftriaxon, můžeme podat také jednu dávku 2 g spektinomycinu (TROBICIN, Upjohn) do svalu a poté aplikovat 2 x 100 mg doxycyklinu denně per os týden. Z penicilinových antibiotik bývá velmi účinný UNASYN (ampicilin/sulbactam-Pfizer). Alternativně lze užít chinolony třetí generace nebo cefalosporiny, pokud v etiologii onemocnění nehrají úlohu chlamydie. Mezi zmíněné chinolony řadíme především Peflacine (Rhône-Poulenc), ofloxacin Ofloxin (Léčiva), Tarivid (Hoechst) a NOLICIN (KRKA), který je účinný nejen u infekcí močových cest, ale také u gonokokové infekce.
Při herpetickém původu onemocnění aplikujeme aciklovir (HERPESIN, Lachema) per os v dávce 4 x 200 mg denně po dobu 10 dnů, případně aplikujeme nitrožilně 3 x denně 5 mg/kg /8, 12/. Herpesin je účinný neje proti virům Herpes simplex (typ I a II), ale také viru varicella zoster.
Tabulka 3
ANTIBIOTIKA V TERAPII CERVICITIDY
________________________________________________________________
F o r m a Léky volby Terapie v období
těhotenství
________________________________________________________________
Chlamydiová Doxycyklin per os Klaritromycin per os
2x 0,1g denně, 12 dnů 3x 250mg denně 7 dnů
2x 250mg denně 5 dnů
Gonokoková Ceftriaxon i.v. Ceftriaxon i.v.
jedna dávka 2 g jedna dávka 2 g
Herpetická Aciclovir per os Aplikace dle možnosti
primární 4X 0,2g denně 5 dnů pouze topická
Acyklovir i.v.
3x5 mg/kg denně 5 dnů
rekurentní Aciclovir per os Pokud možno jen
0,4 g 2x denně, 10 dnů, topická aplikace
pak 0,2 g denně po řadu
týdnů i měsíců /nejvýše 5/
__________________________________________________________________
Pozn.: doxycyklin (Deoxymykoin, Léčiva),
klaritromycin (Klacid, Abott)
ceftriaxon (Rocephin, Roche)
aciclovir (HERPESIN, Lachema)
ZÁNĚTY ADNEX
V gynekologické literatuře bývají užívány promiskue termíny akutní salpingitis, akutní adnexitis, akutní PID /pelvic inflammatory disease/. Akutní salpingitis je nejčastěji následkem vzestupné infekce. Většinou jde o polymikrobiální infekci. Laparoskopie a kuldocentéza pomohla objasnit etiologii. Např. v USA jsou nejčastějšími původci gonokoky /25 - 50%/ a Chlamydia trachomatis /10 - 40%/ i smíšená aerobně -anaerobní mikroflóra bakteriální /25 - 60%/. Role mykoplasmat zůstává nejasná /Sweet,Paavonen 1987/.
Mezi typické příznaky patří: oboustranná bolest v podbřišku, hnisavý poševní výtok, zvýšená teplota nad 38,5 st. Celsia, třesavka. Při známkách peritoneálního dráždění a objektivního průkazu výpotku v Douglasově prostoru ultrazvukem musíme zvážit ntnost chirurgické intervence (vypuštění abscesu, drénáž, cílená kultivace) Objevuje se i zvracení, průjem. Diferenciálně diagnosticky musíme vyloučit appendicitidu, akutní močovou infekci, torzi ovariálních cyst ale také ektopickou graviditu.
Terapie po ověření diagnózy začíná zpravidla empiricky a musí být kombinovaná, protože k nejčastěji se vyskytujícím původcům patří chlamydie, gonokoky a anaeroby. K doporučené terapii patří cefoxitin (Mefoxin, MSD) 2 g parenterálně plus 2 x 100 mg doxycyklinu (Deoxymykoin, Léčiva) denně po dobu 10 - 14 dnů. Tetracyklinové antibiotikum může být nahraženo makrolidovým derivátem (EMU-V, Upjohn, Rulid Léčiva).
Alternativní dvojkombinací může být klindamycin DALACIN, Upjohn) plus gentamicin (KRKA) nebo kombinace Gentamicin Lincomycin /7/. Při těžkých zánětech je vhodná kombinace ciprofloxacin, klindamycin a metronidazol v obvyklých dávkách.
Při středně těžkých infekcích se osvědčil ampicilin/sulbactam (UNASYN, Pfizer), který je oblíbený i pro snadné dávkování 2 x denně 1 tableta 375 mg p.o. U lehčích forem vystačíme se sulfonamidy.
Tabulka 4
ANTIBIOTIKA V TERAPII ADNEXITIDY
_____________________________________________________________
Forma léčby Léky volby Terapie v období
těhotenství
_____________________________________________________________
Léčba mimo Kombinace : Kombinace :
nemocnici ciprofloxacin per os ceftriaxon i.v.
0,5 g 2x denně 10 - 2 g 1x denně asi
14 dnů 5 - 7 dnů
+ doxycyklin per os + klaritromycin per os
0,1 g 2x denně, 14 dnů 0,25 g 3x denně po
12 - 14 dnů
Léčba Kombinace :
v nemocnici cefoxitin i.v.
2 g 2x denně 7 dnů
+ doxycyklin i.v.
0,1 g 2x denně 7 dnů
a pak 0,1 g 2x denně
per os 7 dnů
Alternativa : Kombinace :
ceftriaxon i.v. ceftriaxon i.v.
2 g 1x denně, 5 - 7 dnů 2 g 1x denně, 10 dnů
+ metronidazol per os + klaritromycin per os
0,5 g 2x denně, 10 dnů 0,25 g 3x denně, 10 dnů
_________________________________________________________________
ciprofloxacin - Ciprinol (KRKA)
ceftriaxon - Rocephin (Roche)
cefoxitin - Mefoxin (MSD)
klaritromycin - Klacid (Abott)
Literatura
1. Austin, T. W. E., Smith, R., Darwich a spol.: Metronidazole in a single dose for the treatment of trichomoniasis. Failure of a 1 g single dose. Brit. J. Vener. Dis. 58, 1982, s.121. 2. Centers for Disease Control: Sexually transmitted disease treatment guidelines. M. M. W. R. 38, 1989, S-8,4. 3. Forssman, L., Milsom,I.: Treatment of recurrent vaginal candidiasis. Am. J. Obstet. Gynecol. 152, 1985, s.959-961. 4. Hejzlar, M.: Zásady moderní antimikrobiální chemoterapie. Část I. Gynekolog 2, 1993, 4, s.92-94. 5. Hejzlar, M.: Zásady antimikrobiální chemoterapie v gyne- kologii a porodnictví. Část II. Gynekolog 2, 1993, 5, s.120- 122. 6. Holmes, K. K.: Lower Genital Tract Infections in Women : Cystitis /urethritis, Vulvovaginitis, and Cervicitis. In K. K. Holmes et al /eds/, Sexually Transmitted Diseases. New York , McGraw-Hill 1984, s. 557-589. 7. Ledger,W.J.: Selection of antimicrobial agents for treatment of infections of the female genital tract. Rev. Infect. Dis. 5, 1983, s.98. 8. Paavonen J. a spol.: Microbiological and histopathological findings in acute pelvic inflammatory disease. Br. J. Obstet. Gynecol. 94, 1987, s.454-460. 9. Slezák, P., Hubková, B., Baloghová, E., Záhumanský, J.: Profylaktická aplikácia antibiotik v gynekologickej chirurgii. Gynekolog 2, 1993, 5, s.123. 10. Sobel, J. D.: Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am. J. Obstet. Gynecol. 152, 1985, s.924-934. 11. Stahl, C. E., Hill, G. B.: Microflora of the Female Genital Tract. In R. P. Galask, B. Larsen /eds./ Infectious Diseases in the Female Patient. New York, Springer 1986, s.16-42. 12. Sweet, R. L.: Pelvic inflammatory disease. Sex. Transm. Dis. 13, 1986, Suppl.3, s.192-198. 13. Sweet, R. L.: Pelvic inflammatory disease and infertility in women. Infect. Dis. Clin. North Am. 1, 1987, s.199-215. 14. Tošner,J.: Antibiotika v gynekologii a porodnictví. Gynekolog 2, 1993, 4, s.95-96.