Časopis ženských lékařů  G Y N E K O L O G - www.gyne.cz - email: info@gyne.cz

MORFOLOGIE A FYZIOLOGIE PLACENTY

Morphology and physiology of the placenta

F. ŠTAUD, Z. FENDRICH

Katedra farmakologie a toxikologie FaF UK, Heyrovského 1203,

500 05 Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Z. Fendrich, CSc.

Placenta je jedinečný orgán, jehož vývoj a existence je omezena pouze na období těhotenství tj. u člověka asi na 280 dní. Tento orgán funguje jako tzv. fetální gastrointestinální trakt, fetální plíce, ledvina a játra; jinými slovy zajišťuje transfer živin do plodu, výměnu respiračních plynů mezi matkou a plodem, reguluje objem tekutin a odvádí zplodiny fetálního metabolismu. Kromě toho je placenta také všestranný endokrinní orgán, schopný syntetizovat a sekretovat množství steroidních, ale i bílkovinných hormonů. Neméně důležitou funkcí placenty je i její funkce imunologická, zajišťující imunologickou ochranu plodu během těhotenství, ale i ochranu novorozence krátce po porodu. Na druhou stranu názor, že placenta představuje bariéru pro xenobiotika (včetně farmak) a chrání plod před jejich vlivem byl již překonán.

Placenta je relativně málo diferencovaný orgán, a jako takový má nízké požadavky na kyslík. Proto může přežívat i několik hodin po porodu za pokojové teploty a při opětovné umělé reperfúzi se bezprostředně projeví příznaky "života" jako jsou utilizace glukozy a produkce ATP. Neobvyklá vitalita placenty se využívá v experimentální farmakologii pro studium transplacentárního průniku látek na in situ perfundované placentě.

1. MORFOLOGIE PLACENTY

1.1. Implantace

Krátce po oplodnění postupuje zygota vejcovodem směrem k děloze a prodělává rychlé mitotické dělení. Do 3. dne je vytvořeno pevné klubko asi šestnácti buněk. Tato buněčná hmota postupuje dále do dělohy, kde je poprvé vystavena maternální tekutině, která do ní vstupuje z děložní dutiny. S postupným zvětšováním objemu tekutiny dochází k diferenciaci buněčného klubka (blastocysty) na dvě části: 1) shluk buněk na jednom pólu, zvaných vnitřní buněčná hmota, která je určená pro formování vlastního embrya, a 2) vrstvu buněk primitivního trofoblastu, který vytváří zbytek stěny blastocysty. Buňky trofoblastu zajišťují přilnutí a implantaci vajíčka a následné vytvoření placenty.

Asi 6. den po fertilizaci dosáhne trofoblast povrchu endometria, jeho buňky rychle proliferují a mezi vajíčkem a maternální tkání tvoří multijadernou hmotu protoplasmy s nerozlišitelnými buněčnými hranicemi - syncytiotrofoblast. Toto aktivní erozivní syncytium destruuje povrch epitelu a umožňuje ponoření blastocysty do endometria. Do 11. dne je blastocysta zcela ponořená v endometriu. Tato forma implantace, při které je embryo a s ním spojené membrány kompletně obklopeno endometriem se nazývá intersticiální implantace, a je charakteristická pro člověka. Obvyklým místem implantace je dorsální stěna uteru.

Od 9. do 11. dne je expandující trofoblastická kostra narušována prostupujícím labyrintovým systémem lakun, které obsahují krev uvolněnou erozí maternálních cév. Tato krev slouží jako zdroj výživy pro embryo a je to v podstatě první krok k vytvoření uteroplacentární cirkulace, na které bude později záviset růst embrya.

Rozeznáváme dvě formy trofoblastu: vnitřní vrstvu cytotrofoblastu, složenou z jednotlivých buněk a silnější vrstvu syncytiotrofoblastu. Cytotrofoblast je mitoticky aktivní a přispívá ke zvětšování masy syncytiotrofoblastu formováním nových buněk, které fúzují se syncytiem a stávají se jeho součástí.

1.2. Formování a struktura placenty

Od 11. do 16. dne těhotenství pokračuje trofoblast v rychlé proliferaci a implantační dutina se postupně zvětšuje na úkor okolní maternální tkáně. Maternální krevní systém je rozsáhle invadován syncytiotrofoblastem. Velké štěrbiny v syncytiálním labyrintu se spojují na mnoha místech s venózními siny v endometriu. Od 15. dne vyrůstají z povrchu chorionu pevné sloupce trofoblastu a formují primární chorionické klky. Tyto jsou brzy od jejich základu vyplňovány chorionickým mesenchymem, který postupuje až k rostoucím zakončením. Tím se přetvářejí primární klky na klky sekundární, které jsou pak složeny z vnější vrstvy syncytiotrofoblastu, vnitřní vrstvy cytotrofoblastu a mesenchymálního jádra. Jsou omývány maternální krví, která pomalu protéká labyrintovým systémem spojovacích kanálků v celém intervilózním prostoru. Ze zakončení sekundárních chorionických klků se přes intervilózní prostor rozprostírají cytotrofoblastické buněčné sloupce. Po dosažení bazální ploténky se podél ní rozšiřují a spojí se s podobnými útvary sousedních klků, aby vytvořily více či méně souvislou trofoblastickou slupku. Ta je přerušována pouze v místech styku maternálních cév s intervilózním prostorem. Trofoblastická slupka je tvořena hlavně cytotrofoblastem, syncytiotrofoblast je zde zastoupen jen zřídka. Po dobu jeho intersticiálního růstu poskytuje trofoblastická slupka mechanismus pro rychlou obvodovou expanzi celého místa implantace a pro rozšíření intervilózního prostoru. Od doby svého formování po celý zbytek těhotenství je intervilózní prostor lemován trofoblastem a přemostěn tzv. úponovými klky, které jsou připojeny k maternální tkáni přes trofoblastickou slupku. Klky absorbují živiny z maternální krve v intervilózním prostoru a exkretují do ní odpadní produkty. Účinnost tohoto procesu je značně zvýšena vytvořením fungujícího vaskulárního systému embrya.

Krevní cévy plodu vznikají v mesenchymálním jádru sekundárních klků jako nesouvislé, endotelem lemované prostory, které se později slučují a formují souvislé cévní kanálky. Tyto se později spojí s fetálním srdcem přes cévy, které vznikají v mesenchymu vnitřní vrstvy chorionu a ve stonku umbilikální šňůry. Do 21. až 23. dne po oplodnění začíná cirkulovat v kapilárních klcích fetální krev. S jejich vaskularizací se pak ze sekundárních klků stávají klky terciální, neboli definitivní placentární klky. Tyto vycházejí z celého povrchu chorionu. V následném vývoji placenty vytvářejí úponové klky, pevně zakotvené v trofoblastické slupce, množství laterálních větví, jejichž neupevněná zakončení plavou volně v krvi intervilózního prostoru.

Produkty koncepce okupují pouze část celkového endometria těhotné ženy zvaného decidua. Podle jejich topografického vztahu k implantačnímu místu rozlišujeme následující tři části této sliznice:

decidua basalis - část sliznice ležící pod implantovaným místem, která tvoří maternální komponentu placenty,

decidua capsularis - tenká povrchová část mezi zárodkem a děložní dutinou,

Asi do 8. týdne jsou klky hojně rozmístěny po celém povrchu chorionu. S postupem těhotenství se však klky sousedící s decidua basalis zvětšují a zároveň roste i jejich počet, zatímco klky nacházející se proti decidua capsularis degenerují a po třech měsících zůstává tato plocha chorionu hladká a relativně avaskulární. Tyto oblasti se pak nazývají chorion frondosum - chorion klkatý a chorion laeve - chorion hladký, bez klků. Chorion frondosum je později omezen na kruhovou oblast proti decidua basalis, která pokračuje ve vytváření definitivní diskovité placenty.

Jak se objem plodu zvětšuje a roste směrem do lumen, decidua capsularis se ztenčuje a její vaskularizace degeneruje. Do čtyř a půl měsíce decidua capsularis zmizí a chorion laeve se spojí s decidua vera protější strany. Další vývoj placenty vyžaduje stálý růst velikosti a délky klků v oblasti chorion frondosum a expanzi intervilózního prostoru. Během 4.a 5. měsíce se placentární disk rozdělí do 15 - 20 cotyledonů formováním neúplné přepážky, která vychází z deciduální ploténky do intervilózního prostoru. Během tohoto období probíhají rovněž změny v histologii klků.

V časném těhotenství je syncytiotrofoblast klků podložen více či méně kontinuální vrstvou cytotrofoblastu. Autoradiografické studie prokázaly, že cytotrofoblast tvoří rychle se dělící zárodečnou vrstvu. Ta poskytuje buňky které se spojují se syncytiem. Od 4. měsíce se proliferace buněk cytotrofoblastu snižuje, tyto se pak spojují se syncytiem dokud prakticky nevymizí. Cytotrofoblast však perzistuje v bazální ploténce, placentárních přepážkách a izolovaných ostrůvcích primárních klků. Je proto považován za rychle proliferující, relativně nediferencovanou tkáň, zatímco syncytiotrofoblast za synteticky aktivní, diferencovanou formu trofoblastu.

1.3. Placentární cirkulace

Odkysličená krev proudí z plodu do placenty umbilikálními arteriemi v pupečníkové šňůře. Na spojení pupečníku s placentou se tyto arterie dělí do množství radiálně uspořádaných placentárních arterií, které se volně větví v choriové ploténce. Odtud pak pronikají dolů do kmenových klků a větví se ve stromovitém uspořádání postranních klků dolů do kapilární sítě klků terminálních. Okysličená venózní krev je sbírána do tenkostěných žilek, které vrací krev zpět do choriové ploténky. Tyto se zde pak sbíhají do umbilikální žíly, která vede krev pupečníkovou šňůrou do ductus venosus a odtud do vena cava inferior v blízkosti jejího vstupu do pravé síně.

Na maternální straně je krev vedena z obloukových větví děložních spirálovitých arterií skrz otvory v basální ploténce do intervilózního prostoru. Tok krve z maternálních arteriol je pulsativní a přichází pod mnohem vyšším tlakem, než je tlak převládajíci v intervilózním prostoru. Jakmile její tlak poklesne, stéká zpět po povrchu placentárních klků, čímž je umožněna výměna metabolitů s fetální krví. Protože člověk má hemochoriální placentu, trofoblast klků je vystaven přímo maternální krvi a difúzní bariéra zralé placenty je tvořena pouze tenkou vrstvou syncytiotrofoblastu, jeho bazální membránou a stěnou pod ní ležících fetálních kapilár.

Tlak přicházející krve a její fontánovitá distribuce způsobují, že krev se vrací zpět k bazální ploténce, odkud je odváděna množstvím spojení mezi intervilózním prostorem a dilatovanými žílami v decidua basalis.

1.4. Mezidruhové rozdíly v morfologii placenty

Převládajícím typem placenty u většiny savců je chorioallantoická placenta. Je formována vaskularizací chorionu krevními cévami z allantois, který je tvořen žloutkovým váčkem embrya. U těch živočišných druhů, kde po celé období gestace přetrvává pouze chorioallantoická placenta je placentární vaskularizace hlavní cestou pro materno-fetální výměnu látek. To platí pro člověka a další primáty, prase a přežvýkavce.

Přes určité rozdíly v placentární struktuře jednotlivých savčích druhů byla zavedena dnes užívaná Grosserova klasifikace (1). Ta kategorizuje placenty do čtyř skupin podle počtu tkáňových vrstev oddělujících fetální a maternální cirkulaci.

1.4.1. Epitheliochoriální placenta

Epitheliochoriální placenta obsahuje šest vrstev tkání, separujících fetální a maternální cirkulaci. Fetální trofoblast neinvaduje do maternální tkáně a tato placenta není deciduální. Vyskytuje se převážně u živočichů jako jsou kůň a prase.

1.4.2. Syndesmochoriální placenta

Syndesmochoriální placenta je typ placenty, kde maternální epitel mizí a umožní tak trofoblastickým buňkám kontakt s maternální pojivovou tkání. Tento typ placenty je charakteristický pro přežvýkavce.

1.4.3. Endotheliochoriální placenta

Endotheliochoriální typ placenty je formován v případě, kdy eroze tkáně umožní trofoblastu kontakt s endotelem maternálních kapilár. Tento typ placenty lze pozorovat u mnoha masožravců.

1.4.4. Hemochoriální placenta

Hemochoriální typ placenty je charakterizován nepřítomností maternální tkáně, takže maternální krev přímo omývá trofoblast. Placentární bariéra je tedy tvořena výhradně tkání fetálního původu - tj. trofoblastem, pojivovou tkání a endotelem kapilár. Hemochoriální klasifikace se dále ještě dělí na:

 * hemomonochoriální, kdy je trofoblast pokryt nesouvislou vrstvou cytotrofoblastu (tento typ placenty se vyskytuje u člověka)

 * hemodichoriální, kdy je trofoblast pokryt souvislou vrstvou cytotrofoblastu pouze na jedné straně (např. placenta králíka)

 * hemotrichoriální, trofoblast je pokryt cytotrofoblastem na obou stranách (např. potkan)

Vedle anatomických odlišností zde jsou ještě další faktory, které se mohou lišit při mezidruhovém porovnávání placenty a ovlivnit transport látek přes tento orgán. Jsou to

- charakter difúzní bariéry (tj. difúzní permeabilita)

- uspořádání maternálního a fetálního zásobování placenty krví

- rozdíl v elektrickém potenciálu na obou stranách bariéry

- magnituda maternálního a fetálního prokrvení

2. FUNKCE PLACENTY

Placentární funkce jsou pro plod nenahraditelné. Zajišťují fetální nutrici, zásobení plodu kyslíkem a odvádění produktů jeho metabolismu. Placenta rovněž poskytuje plodu imunologickou obranu a zároveň jej chrání proti imunologickému ataku matky. Při plnění některých metabolických funkcí jako je syntéza steroidů se orgány plodu a placenta doplňují a vytvářejí tak jednotný metabolický a hormonální celek - fetoplacentární jednotku.

2.1. Endokrinologická funkce placenty

Od ostatních endokrinních orgánů se placenta liší v její schopnosti produkovat jak steroidní hormony (především v pokročilé fázi těhotenství) tak proteohormony (tato fáze převažuje během prvního trimestru). Produkce těchto hormonů není ovlivňována zpětnovazebným mechanismem a je odkázána na přísun prekursorů z matky a plodu.

U živočichů s krátkou dobou gestace vede odejmutí ovárií během gestace k potratu. Na druhou stranu u živočichů s delší periodou gestace se endokrinní funkce placenty po určité době dostatečně vyvine a umožní tak udržení těhotenství i po odstranění ovárií (u člověka je tato funkce vyvinuta kolem pátého týdne po koncepci).

Hormony produkované placentou hrají významnou roli při růstu a vývoji plodu a při fyziologickém ukončení těhotenství.

2.1.1. Steroidní hormony

2.1.1.1. Estrogeny

U netěhotných, pohlavně zralých žen jsou estrogeny sekretovány téměř výlučně folikuly vaječníku. K nejvýznamnějším funkcím estrogenů patří jejich účinek jako specializovaný růstový hormon pro ženské reprodukční orgány. Mechanismus účinku spočívá v indukci syntézy DNA dependentní RNA. Estrogeny rovněž způsobují změny v cervikálním hlenu, čímž umožňují průchod spermií. Stejně tak placentární růst je pod vlivem estrogenů (2, 3). Vzestup hmotnosti placenty po ovariektomii u potkanů a králíků a jeho eliminace po léčbě estrogeny naznačují, že estrogeny inhibují u těchto druhů růst jak placenty tak plodu.

Pod společným vlivem estrogenů a progesteronu dochází k proliferaci endometria, čímž se zajistí vhodné prostředí pro oplodněné vajíčko před nidací.

V průběhu gestace dochází k výraznému zvýšení syntézy a maternální exkrece estrogenů z původních cca 100 ug/den na 330 mg/den (2). U většiny savců slouží placenta mimo jiné jako vedlejší zdroj estrogenů. Estrogeny formované placentou jsou sekretovány do maternálního krevního řečiště ve volné formě. Před urinární exkrecí jsou jsou nejdříve mateřskými játry konjugovány na glukuronidy, v menší míře pak na sulfáty. Tím se sníží jejich biologická aktivita a zároveň zvýší jejich rozpustnost ve vodě. Placentární estrogeny rovněž procházejí do plodu ve volné formě kde jsou pak sulfatovány a dále transportovány převážně v této formě. Transfer přes placentu z plodu do matky je rovněž možný, ale předchází mu konverze steroidu na volnou formu placentární sulfatázou.

Biosyntéza

Savčí ovaria jsou schopna na rozdíl od placenty syntetizovat estrogeny de novo z acetátu. Ovariální sekrece steroidů u člověka však klesá a placenta se stává hlavním zdrojem těchto hormonů. Placenta nevyužívá dvouuhlíkaté prekursory, ale je odkázána na přísun dehydroepiandrosteronsulfátu (DHEAS), který je produkován hlavně v nadledvinkách plodu (2). Většina DHEAS je před vstupem do placenty hydroxylována fetálními játry v pozici 16. Pak se dostává do placenty, kde je sulfatázou hydrolyzován, konvertován na keton a aromatizován na estriol. Část DHEAS jde do placenty přímo, bez předchozí hydroxylace a zde je konvertován na estron a estadiol. Placenta rovněž přijímá DHEAS vznikající v nadledvinkách matky (2), který v pozdním těhotenství tvoří přibližně 10% estrogenů. Vzájemné vztahy a závislosti mezi plodem a placentou při biosyntéze estrogenů vedly k zavedení pojmu "fetoplacentární jednotka".

Sledování hladin estriolu v mateřské moči má rovněž klinický význam jako ukazatel funkce placenty, nadledvin a jater plodu. Estriol je tvořen převážně fetoplacentární jednotkou, a proto jakékoliv změny této jednotky (nebo smrt plodu) se projeví prudkým poklesem množství estriolu vylučovaného močí matky.

2.1.1.2. Progesteron

Progestron je produkt metabolismu steroidů ve žlutém tělísku a v placentě. U negravidní ženy je jeho syntéza potlačena do postovulační fáze, kdy, společně s estrogeny, indukuje sekreční fázi uterinních žláz v přípravě pro implantaci vajíčka. Progesteron potlačuje estrus a uvolňování hypofyzárního luteinizačního hormonu. Následkem těchto účinků brání progesteron ovulaci a proto je využíván v kontracepčních preparátech. Během těhotenství je progesteron nezbytný pro udržování klidného, nekontraktilního uteru. Působí na myometrium, kde inhibuje šíření kontraktilních vln, a brání tak předčasným kontrakcím uteru. Po koncepci produkuje placenta dostatečné množství progesteronu pro udržení těhotenství i po ovariektomii.

Placenta je důležité místo sekrece progesteronu. Koncentrace progesteronu v maternální plasmě je v těhotenství zvýšena a v průběhu těhotenství stále roste. Ke konci gravidity sekretuje placenta přibližně 250 mg progesteronu denně (2).

Biosyntéza

Hlavním substrátem pro syntézu progesteronu v lidském trofoblastu je cholesterol z matky (100). Placentární konverze acetátu na progesteron je kvantitativně insignifikantní. Placentární progesteron prochází jak do matky tak do plodu, kde je metabolizován na glukuronid, resp. hydrolyzován a sulfatován a následně exkretován. Placentární produkce progesteronu u člověka může perzistovat i několik týdnů po fetální smrti (2). Z tohoto hlediska tedy není sledování hladin progesteronu klinicky využitelné.

2.1.2. Proteohormony

2.1.2.1. Lidský choriongonadotropin (HCG)

Proteohormon HCG je glykoprotein, složený z galaktózy a hexosaminu. Podobně jako hypofysární glykoproteinové hormony se skládá ze dvou nekovalentně vázaných podjednotek alfa a beta o molekulárních hmotnostech přibližně 18000 a 28000, přičemž podjednotka beta je pro HCG specifická. HCG je tvořen buňkami trofoblastu. Jeho tvorba začíná již kolem prvního týdne gravidity a maxima dosahuje kolem 60. dne. Potom klesá na nižší hodnoty, které jsou udržovány ve druhém a třetím trimestru těhotenství (2). Přestože je HCG syntetizován výhradně v trofoblastu, tedy ve tkáni fetálního původu, fetální plasma obsahuje pouze asi 1/500 koncentrace nalezené v mateřské plasmě (4).

Účinek HCG byl obecně považován za podobný účinku luteinizačního hormonu (LH), ačkoliv je nepravděpodobné, že by mohl napodobit všechny dnes známé účinky LH. Jeho stimulační účinek na corpus luteum je potřebný do té doby, dokud je žluté tělísko nezbytné pro udržení gravidity. HCG rovněž inhibuje lymfocyty stimulující účinek fytohaemagglutininu (2). Tento objev byl interpretován jako indikace částečné suprese imunity, a s tím spojené ochrany plodu před imunologickou reakcí matky a jeho rejekcí.

Detekce HCG v moči se klinicky využívá mimo jiné k diagnostice těhotenství a ke sledování účinnosti léčby trofoblastických tumorů.

Další využití HCG je v terapii poruch hormonální regulace a k vyvolání ovulace u žen; a k lébě kryptorchismu, oligospermie, opožděné puberty, hypogonadotropního hypogonadismu a sterility u mužů.

2.1.2.2. Lidský chorionsomatomammotropin (HCS)

HCS je polypeptid s účinkem podobným placentárnímu laktogenu. Je syntetizován v syncitiotrofoblastu a podobně jako HCG je sekretován převážně do maternální cirkulace.

Účinek HCS na metabolismus cukrů (2) byl popsán jednak jako diabetogenní (zřejmě produkující insulinového antagonistu, tak jako lidský růstový hormon (HGH)), současně ale zvyšuje sekreci insulinu. HCS zvyšuje plasmatické hladiny volných kyselin. Stejně jako u HCG, restrikce HCS u primátů naznačuje, že reprodukce savců není přímo závislá na těchto proteohormonech, narozdíl od nezbytných estrogenů a progesteronu. Chemická struktura je velmi podobná HGH jak v molekulární hmotnosti, tak v sekvenci aminokyselin.

Plasmatické hladiny HCS korelují s patologickými změnami v těhotenství. Hladiny se snižují při smrti plodu, pre-eklampsii, fetoplacentární dystrofii, placentárním infarktu aj. Vyšší hladiny HCS se vyskytují u nediabetiček s nadměrně velkými plody, při těhotenstvích s dvojčaty. Existuje úzký vztah mezi váhou plodu a plasmatickými hodnotami HCS až do doby, než tyto hodnoty fyziologicky klesají (několik dnů před porodem).

2.1.2.3.Lidský placentární lactogen (HPL)

HPL je produkován buňkami placentárního syncitiotrofoblastu a od hypofyzárního prolaktinu se liší jak chemickou strukturou tak některými účinky. Vedle jeho laktogenního účinku potencuje HPL luteotropní efekt HCG na corpus luteum a rovněž zvyšuje účinek lidského růstového hormonu (HGH), aniž by sám projevoval somatotropní efekt. Synergismus HPL a HGH pravděpodobně udržuje pozitivní dusíkovou bilanci během těhotenství, i přes nadprodukci katabolických kortikosteroidů a progesteronu (5).

2.2. Imunologická funkce placenty

Lidská placenta zajišťuje dvě imunologické funkce. Za prvé zabezpečuje plodu imunologickou obranu ve formě imunoglobulinů selektivně transferovaných z matky, které později chrání novorozence před invadujícími mikroorganismy. Za druhé chrání plod, který je histoinkompatibilní s matkou proti maternálnímu imunologickému ataku, který by jej zničil stejným způsobem jakým ničí transplantáty cizí tkáně. Hranice mezi maternální a fetální tkání je tvořena kontinuální vrstvou tkáně fetálního původu - placentárním trofoblastem. Tato fyzická separace plodu a matky je bezpochyby zásadní pro přežití a vývoj plodu. Bezprostřední kontakt fetálního trofoblastu s mateřskou krví a uvolňování chomáčků trofoblastických buněk do oběhu matky (6) však nastoluje otázku, jak je trofoblast sám chráněn proti maternální imunologické reakci.

Na povrchu trofoblastu byla pozorována amorfní vrstva, která byla popsána jako fibrinoid, mukopolysacharid nebo sialomucin. Currie a kol. (7) zjistili, že odstranění zmíněné sialomucinové vrstvy pomocí enzymu neuranimidasy učinilo z jinak imunologicky netečného trofoblastu trofoblast antigenní. Adcock (8) a kol. objevil, že HCG, ale i HCS může interferovat s maternálním, lymfocyty zprostředkovaným atakem na trofoblast. Tyto hormony reversibilně blokují in vitro odpověď lymfocytů na fytohaemagglutinin.

Transfer imunitních substancí z matky na potomka, může probíhat dvěma způsoby: prenatálně přes žloutkový váček nebo placentu, postnatálně přes stěnu střeva po spolknutí mateřského mléka.

Mechanismus selektivního přenosu protilátek byl sledován jak v placentárním tak střevním epitelu. Gitlin and Gitlin (9) objevili na obou tkáních receptory, které selektivně vážou transferované proteiny. Na těchto receptorech může docházet i ke kompetici např. mezi homologními a heterologními imunoglobuliny té samé třídy.

U člověka prostupuje placentou pouze IgG. Pro transfer těchto substancí byl navržen mechanismus endocytózy, která je navíc zprostředkována receptory. Nedávné studie naznačují, že tyto receptory jsou tvořeny placentární alkalickou fosfatázou (FLAP), a že transplacentární přenos IgG z matky do plodu je závislý na genotypu FLAP (10). Byly identifikovány čtyři podskupiny IgG, z nichž tři (IgG1,3,4) procházejí placentou a dosahují v plodu stejných nebo i vyšších hladin než v matce. IgG2 však v umbilikální krvi dosahuje asi 40% maternální hladiny (3). Malek a kol. sledovali transport imunoglobulínu G lidskou placentou jak v podmínkách in vivo během třetího trimestru těhotenství (11) tak i v podmínkách in vitro na perfundovaném placentárním kotyledonu (12). V obou případech byly všechny 4 podtřídy IgG detekovatelné v umbilikální cirkulaci, resp. ve fetálním perfuzátu. Jako nejvíce transferovaná podtřída těchto imunoglobulinů byl označen IgG1. Protilátky s největším cytotoxickým potenciálem (obvykle typu IgM) u většiny živočichů do plodu neprocházejí (vyjímku tvoří např králík, skot). Přítomnost IgM v plazmě plodu je způsobena intrauterinní antigenní stimulací syntézy fetálního imunoglobulinu. Nepropustnost placentární bariéry pro IgM chrání plod proti maternálnímu isohaemagglutininu, což jsou zcela nebo převážně IgM protilátky. Erytroblastóza vzniklá z Rh, ABO nebo další fetomaternální inkompatibility červených krvinek se mohou vyskytovat jen v případě, že jsou odpovídající haemagglutininy typu IgG produkovány matkou. Maternální protilátky vyskytující se v colostru, mléce resp. amniotické tekutině a spolknuty novorozencem resp. plodem, jsou lokálně účinné ve střevě proti různým infekčním agens, ale neprocházejí do plasmy.

2.3. TRANSPORTNÍ FUNKCE PLACENTY A FETOMATERNÁLNÍ METABOLISMUS

Transport endo- i exogenních látek placentou je umožněn především velkým povrchem choriových klků (14 m2), strukturou placentární bariéry a uspořádáním krevní perfúze placenty z maternální i fetální strany. Fetální oběh v choriových klcích a oběh mateřské krve v placentárním labyrintu tvoří mezi sebou protiproudový systém oddělený placentární bariérou. Protože člověk (z laboratorních zvířat pak potkan, morče, králík aj.) má hemochoriální placentu, trofoblast klků je přímo vystaven maternální krvi. Vlastní difúzní bariéra ve zralé placentě je tvořena prakticky pouze tenkou vrstvou syncytiotrofoblastu, jeho basální membránou a stěnou pod ní ležících fetálních kapilár.

2.3.1. Mechanismy průniku látek přes hemochoriální placentu

Placenta je ve své podstatě biologická membrána a proto mechanismy průniku endogenních i exogenních látek přes tento orgán jsou řízeny podobnými zákonitostmi jako je tomu u dalších biologických bariér (hematoencefalická, stěna tenkého střeva apod.).

2.3.1.1. Prostá difúze

Prostá difúze je zřejmě nejčastější typ transportu, kterým látky prostupují biologické bariéry, tedy i placentu. Je to jednoduchý fyzikálně - chemický proces, který je řízen Fickovým zákonem, nevyžaduje zvláštní energii a pohyb molekul přes placentu je dán jejich rozdílným koncentračním gradientem na obou stranách membrány. Plocha placenty poskytuje dostatečnou možnost pro přenos endogeních látek i xenobiotik difúzí.

Odhadnutí rychlosti difúze dané látky je komplexní problém a vyžaduje přinejmenším následující údaje: rozdíl v koncentraci léčiva mezi jednotlivými kompartmenty, povrchovou plochu dostupnou pro transfer, tloušťku membrány a specifické fyzikálně-chemické vlastnosti látky. Matematické vyjádření těchto vztahů a jejich aplikace na placentární transfer je popsána následující rovnicí:

 D = K*A(Cm-Cf)/X

kde D je stupeň difúze, A je povrchová plocha dostupná pro transfer, Cm je koncentrace látky v oběhu matky, Cf je koncentrace látky v oběhu plodu, X je tloušťka placentární membrány a K je difúzní konstanta látky. Difúzní konstanta (K) látky je primárně určena její molekulovou hmotností, prostorovou konfigurací, stupněm ionizace a liposolubilitou.

Většina exogenních látek se chemicky chová jako slabé elektrolyty a za fyziologických pH jsou tyto látky tedy neionizované. Neionizovaná forma látky je obvykle liposolubilní, což jí umožňuje snadno pronikat membránou. Slabé kyseliny a slabé zásady proto pronikají biologickými bariérami rychle, zatímco vysoce ionizované kyseliny a baze penetrují pomalu.

Protože buněčná membrána má charakter lipoidní bariéry, je rychlost difúze každé molekuly přes lipoidní membránu úměrná jejich rozdělovacímu koeficientu olej/voda (P).

Další veličinou vyjadřující rozdělovací koeficient látky je log P, který začleňuje stupeň ionizace molekuly při daném pH.

Látka musí při průchodu membránou projít jak její lipofilní tak hydrofilní částí. Proto byl zaveden tzv. "ideální" log P tj. takový, při kterém látka prostoupí bariéru nejsnadněji. Hansch (13) této hodnotě přiřadil hodnotu log P0 (oktanol/voda). Jako optimální pro biologické systémy byla stanovena hodnota log P0 = 2,0. Látky mající tento "ideální" rozdělovací koeficient budou nejsnadněji procházet jak lipo- tak hydrofilní fází biologické membrány. Ačkoliv farmakologická aktivita léku nezávisí zcela na rozdělovacím koeficientu olej/voda, farmakokinetické parametry každé látky jsou jejím equilibriem olej/voda, tj., log P ovlivněny významně. Proto by bylo z farmakologického hlediska velmi významné, kdyby se podařilo determinovat ideální log P nezbytný pro optimální průnik látky placentou.

Další důležitý faktor ovlivňující prostou difúzi je elektropotenciální rozdíl na obou stranách membrány a velký význam mají rovněž různé interakce (např. vodíkové můstky nebo adsorpce) mezi difundující molekulou a buněčnou vodou lokalizovanou v blízkosti strukturálních proteinů biologických membrán a jejich vodných kanálcích.

2.3.1.2. Facilitovaná difúze

Situace, při kterých je rychlost transferu molekuly přes membránu větší než by se dalo předpokládat při prosté difúzi nebo kde je ovlivněna strukturálním a prostorovým uspořádáním molekuly, tvoří příklady facilitované difúze. Tento typ transferu se liší nejen od Fickova zákona, ale je rovněž saturabilní při vysokých koncentracích substrátu. Kromě toho, látky které jsou strukturálně příbuzné mohou soutěžit o místo transferu. Zatímco placentární transfer, který probíhá prostou difúzí je iniciován elektrochemickým gradientem, substance transferované facilitovanou difúzí se přenášejí pomocí kariérového mechanismu uvnitř buněčné membrány.

Facilitovaná difúze je důležitým transportním mechanismem pro řadu endogenních substancí, z nichž glukóza je nejdůležitějším příkladem. Teoreticky, látky strukturálně příbuzné těmto endogenním substancím mohou soutěžit o vazebné místo transferu. Antibiotikum cephalexin je však příkladem látky, která využívá facilitovanou difúzi k průchodu placentou, aniž by splňovala zmíněný požadavek strukturální podobnosti (14).

Látky transportované tímto mechanismem mohou dosáhnout v plodu vyšších koncentrací než při prosté difúzi - nicméně využití facilitované difúze pro terapii plodu zatím není známo.

2.3.1.3. Aktivní transport

Primární kritéria aktivního transportu jsou spotřeba energie, substrátová saturabilita, schopnost proudit proti elektrochemickému gradientu a možnost blokády transportu chemicky příbuznými látkami.

Ačkoliv je aktivní transport důležitý pro zásobování plodu aminokyselinami, vitamínem B12 a specifickými ionty (15), relativně málo xenobiotik je transportováno tímto mechanismem. Vyjímkou jsou opět analogy endogenních substancí jako alfa-methyldopa (16) nebo 5-fluorouracil (17).

2.3.1.4. Pinocytóza

Pinocytóza byla Tropperem (16) navržena jako další mechanismus transportu látek přes placentu. Tento proces vyžaduje vchlípení buněčné membrány a následné obalení molekuly, která je potom transportována na opačnou stranu buňky a zde opět uvolněna. Tento typ transportu může být rovněž zprostředkován kariérem, jako je tomu v případě IgG (viz 2.3.4.1.).

2.3.1.5. Průnik paracelulárními otvory

Studie transportu hydrofilních látek přes placentu naznačují přítomnost extracelulárních cest, vyplněných extracelulární tekutinou. Tyto extracelulární cesty - póry - tak umožňují transplacentární průchod látek, které nejsou dostatečně lipofilní pro prostou difúzi a ani pro ně neexistuje žádný transportní mechanismus - karier. Studie na nezralé placentě králíka (18) potvrdily, že embryonická placenta nepředstavuje významnou bariéru pro hydrofilní látky s vyjímkou makromolekul. Přestože přítomnost těchto pórů zatím nebyla morfologicky prokázána, fyziologové se domnívají, že extracelulární možnost transportu je přítomna v placentách všech morfologických typů. Fyziologicky byla však prokázána jen v hemochoriální placentě. Velikost těchto pórů byla odhadnuta na 10 nm v placentě králíka a morčete a 15 nm v placentě potkana (19).

Výskyt fyzikálních defektů mezi buňkami oddělujícími maternální a fetální cirkulaci umožňuje průchod látek, které za normálních podmínek placentou neprostupují. To se stává klinicky významné v případech, kdy je integrita membrány porušena do takové míry, že umožní průchod erytrocytů do maternální cirkulace a vyvolá tak imunologickou reakci (např. Rh senzitizace).

2.3.1.6. Metabolická konverze

Některé molekuly jsou transportovány mechanismem, který vyžaduje jejich metabolickou konverzi. Průchod riboflavinu z maternální do fetální plasmy je zřejmě závislý na vychytávání flavin adenin dinukleotidu placentou. Tento následně odštěpuje volný riboflavin, který je pak uvolněn do fetálního oběhu (20).

Podobně je do plodu transferován i vitamín C - kyselina dehydroaskorbová prochází difúzí z maternální do fetální cirkulace, kde je následně redukována na kyselinu askorbovou, která sama placentou neprochází (21). Aminokyselina leucin, je rovněž placentárně konvertována a do plodu uvolňována jako alanin a glycin (22).

Literatura

1. Grosser, O.: In Bergmann, J.F. (ed), Deutsche Frauenheilkunde, Mnchen, 1927. 2. Thau, R.B., Lanman, J.T.: In Gruenwald, P. (ed), The placenta and its Maternal Supply Line, Lancaster, MTP Co Ltd, 1975, s. 125-144. 3. Lanman, J.T.: In Gruenwald, P. (ed), The placenta and its Maternal Supply Line, Lancaster, MTP Co Ltd, 1975, s. 145-157. 4. Vaitukaitis, J.L., Ross, G.T.: Ann. Rev. Med., 24, 1973, s. 295. 5. Dobszay L.: In Kerpel E., (ed), Perinatal Medicine, Budapest, 1978, s. 335-342. 6. Ilké, F.A., Gallen, S.T.: Schweiz. Akad. Med. Wiss., 20, 1964, s. 62. 7. Currie, G.A., Van Doorninck, W., Bagshawe ,K.D.: Nature, 219, 1968, s.191. 8. Adcock, E.W. III, Teasdale, F., August, C.S., et al.: Science, 181, 1973, s. 845. 9. Gitlin, J.D., Gitlin, D.: Pediatr. Res., 7, 1973, s.290. 10. Beckman, G., Beckman, L., Holm, S., et al.: Human Heredity, 45, 1995, s.1-5. 11. Malek, A., Sager, R., Schneider, H.: A. J. R. I., 32, 1994, s. 8-14. 12. Malek, A., Sager, R., Zakher, A., et al.: Am. J. Obstet. Gynecol., 173, 1995, s. 760-767. 13. Hansch, C.: In Ariens, E. J. (ed), Drug Design. New York, Academic Press, 1971, s. 84. 14. Koren, G: In Koren, G., (ed), Maternal-Fetal Toxicology. New York, Marcel Dekker, 1989, s. 15. 15. Morriss, F.H., Boyd, R.D.H., Mahendran, D.: In The Physiology of Reproduction, Knobil, E., Neill, J.D. (eds), Raven Press, Ltd., New York, 1994, s. 813-861. 16. Tropper, P.J., Petrie, R.H.: In Lavery J.P. (ed): The human placenta: Clinical perspectives. Rockville, Md, Aspen Publishers, 1987, s. 199. 17. Kuemmerle, H.P.: Biol. Res. Preg., 7, 1986, s. 139. 18. Faber, J.J: Am. J. Physiol., 265 (Heart Circ. Physiol. 34): H1804-H1808, 1993. 19. Štulc, J., Štulcová, B.: J.Physiol., 371, 1986, s. 1-16. 20. Mirkin, B.L., Singh, S.: In Mirkin, B.L. (ed), Perinatal Pharmacology and Therapeutics. New York, Academic Press, 1976, s. 1-69. 21. Raiha, N.C.: Acta Physiol. Scand., 45, Suppl., 1958, s. 155. 22. Schneider, H.: Am. J. Obstet. Gynecol., 164, 1991, s. 967-973.

Pokračování v pátém čísle Gynekologa.